李俊纓 紀(jì)雅麗 張繼平 熊鳴 陳金軍

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)日漸成為全球性肝病主要原因之一，尤其是抗病毒藥物問世后，北美洲非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相關(guān)失代償肝硬化肝移植率已超越丙型肝炎。目前很多NAFLD臨床隊列研究均證實纖維化程度與患者肝病相關(guān)事件及肝外事件死亡等預(yù)后相關(guān)，且是決定患者預(yù)后及肝移植率的主要因素。除肝臟疾病外，NASH相關(guān)肝硬化也存在全身多系統(tǒng)并發(fā)癥，如心血管事件、腫瘤等，嚴(yán)重威脅病人生命安全。國內(nèi)多學(xué)科對于NASH相關(guān)肝硬化重視欠佳，因此NASH相關(guān)肝硬化成為肝病臨床醫(yī)生甚至相關(guān)學(xué)科臨床醫(yī)生關(guān)注重點(diǎn)。

一、定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

2018年NAFLD診療指南提出NASH肝硬化定義為組織學(xué)證實既往或現(xiàn)存肝細(xì)胞脂肪變性≥5%的肝硬化[1]。目前定義要點(diǎn)是除外病毒性、酒精性、自身免疫性、藥物性、遺傳代謝性等肝病，1)組織學(xué)或影像學(xué)證實脂肪變的肝硬化；2)既往組織學(xué)或影像學(xué)診斷脂肪變或至少一個代謝組分異常，(1)體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2；(2)空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L，或2 h PG≥7.8 mmol/L，或已診斷為糖尿病接受治療；(3)血壓≥140/90 mmHg，或已診斷為高血壓；(4)甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L，或男性高密度脂蛋白(HDL-C)<0.9 mmol/L，女性HDL-C<1.0 mmol/L )的隱源性肝硬化。

二、流行率

NASH相關(guān)肝硬化流行率及發(fā)生率在全球不同區(qū)域及不同種族差異很大。全球多個長期隨訪隊列中，肝硬化患者發(fā)生率如表1所示。

Estes等預(yù)測美國2030年NASH進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化(F≥3)患者人數(shù)增長160%，約占NASH患者總?cè)藬?shù)的29%[5]；Paul J等得出NASH相關(guān)肝硬化確診率從2002年1%升至2016年16%[6]?？傊琋ASH相關(guān)肝硬化流行率隨時間遷延而增長。

三、危險人群

(一)高齡、肥胖、糖尿病(D2M)、絕經(jīng)期女性與男性 隊列研究證實高齡、肥胖、D2M作為NASH相關(guān)肝硬化的獨(dú)立危險因素(n=144)[7]。 NASH合并D2M患者中，肝硬化患者占20.6%(n=501)。D2M家族史或 D2M前期不作為NASH相關(guān)纖維化進(jìn)展的獨(dú)立危險因素[8]。男性和絕經(jīng)期女性肝纖維化進(jìn)展率分別是未絕經(jīng)女性NASH患者的1.5、1.8倍[9]。

(二)易感基因 研究證實PNPLA3與NAFLD進(jìn)程間存在強(qiáng)相關(guān)；而rs738409 SNP也被證實與肝臟纖維化嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。TM6SF2 E167K(rs58542926 C/T)在包括膽固醇(TC)、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)代謝上起重大作用。然而，比起占人群中93%的C等位基因(EE基因)攜帶者而言，較少人擁有的T等位基因(EK+KK基因)作為心血管疾病(CVD)的保護(hù)因素，可降低TC、TG、LDL-C的量，卻是 NASH相關(guān)肝硬化疾病發(fā)展進(jìn)程的危險因素[11]。

(三)其他 NASH患者中胃瘤球菌比例與纖維化進(jìn)展程度相關(guān)[12]。Yong-ho Lee等2 761例NAFLD患者有12.2%患有肌肉減少癥，根據(jù)體重指數(shù)(BMI)和胰島素抵抗指數(shù)穩(wěn)定評估法進(jìn)行分層，證實肌肉減少癥作為NAFLD纖維化進(jìn)展的危險因素[13]。

四、疾病譜

NASH相關(guān)肝硬化進(jìn)展存在肝內(nèi)及肝外事件。肝病相關(guān)事件包括代償期及失代償期肝硬化，其中失代償期肝硬化是以腹水、胃底-食管靜脈曲張出血、肝性腦病、肝肺綜合征、肝腎綜合征等為表現(xiàn)，可發(fā)展為慢加急性肝衰竭(ACLF)、原發(fā)性肝癌(HCC)等；而肝外主要是合并心血管疾病(CVD)、2型糖尿病(D2M)、腎臟疾病及其他合并癥，如直腸癌、內(nèi)分泌疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)、骨質(zhì)疏松等。NAFLD患者長期隨訪隊列中，其疾病譜導(dǎo)致死亡的原因包含肝病相關(guān)、心血管及肝癌腫瘤等，如表2所示，全球多個NAFLD隊列對于肝病相關(guān)死亡進(jìn)行隨訪的數(shù)據(jù)。

表1 不同隊列肝硬化發(fā)病人數(shù)匯總

表2 不同NAFLD或相關(guān)隊列肝病相關(guān)事件死亡人數(shù)匯總

五、診斷

(一)肝臟病理 肝臟病理目前是診斷NASH相關(guān)肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。NASH相關(guān)肝硬化病理評分系統(tǒng)主要是采用CRN改良NAS評分的NFS系統(tǒng)，分為脂肪變性，炎癥活躍度，肝臟纖維化三個評分系統(tǒng)進(jìn)行計分。除了NFS評分外，還有其他肝纖維化評分，如metavir、Knodell、Scheuer、Ishak、Laennec評分等。然而，像Knodell、Scheuer、metavir等這些纖維化評分只能進(jìn)行簡單的肝硬化分級；而Laennec分級則是METAVIR的細(xì)化版本，即對于肝硬化亞分級做了詳細(xì)的解釋。所謂“脂肪變性燃盡”(burn-out)的NASH肝硬化，即隨著肝臟纖維化程度進(jìn)展，脂肪變程度隨之減少。因此，對于NASH相關(guān)肝硬化的診斷，無法單靠病理評分解釋。肝臟病理也有不足：創(chuàng)傷性及片面性，尤其是對于局部肝臟脂肪變而言，肝臟活檢病理產(chǎn)生診斷誤差。

(二)無創(chuàng)性診斷評分及血清學(xué)標(biāo)志物、影像學(xué) NASH相關(guān)F3常用無創(chuàng)診斷評分、影像學(xué)、血清學(xué)診斷方式及其診斷效能如表3所示。

因此，NASH相關(guān)肝硬化的無創(chuàng)診斷中影像學(xué)MRE和TE及纖維化評分FIB-4對于纖維化進(jìn)展診斷有較高準(zhǔn)確性。

六、管理

(一)預(yù)防 NASH相關(guān)肝硬化的一級預(yù)防主要是積極篩查NASH高危人群，控制高危因素，延緩甚至逆轉(zhuǎn)NASH的發(fā)生、發(fā)展；二級預(yù)防是盡早診治NASH相關(guān)肝硬化，爭取阻止纖維化進(jìn)展、逆轉(zhuǎn)纖維化程度、預(yù)防肝內(nèi)外事件發(fā)生。

(二)治療 NASH相關(guān)肝硬化影響預(yù)后的因素決定治療靶向，精準(zhǔn)指導(dǎo)NASH相關(guān)肝硬化患者治療。NASH相關(guān)肝硬化治療包括生活方式干預(yù)、手術(shù)、藥物等。目前藥物治療大多為基于包括糖尿病在內(nèi)的代謝綜合征治療基礎(chǔ)上的延伸，且尚無藥物通過FDA的批準(zhǔn)用于NASH相關(guān)肝硬化的治療。Bedossa總結(jié)研究進(jìn)展：病理特點(diǎn)中，肝纖維化進(jìn)展與肝病相關(guān)死亡率及總死亡率相關(guān)，而炎癥、膽管反應(yīng)與肝纖維化程度相關(guān)[25]。因此治療的重點(diǎn)在于阻止及逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)展。如表4所示，目前NASH相關(guān)肝硬化治療方法相關(guān)研究進(jìn)展。

A-B.NASH進(jìn)展期肝纖維化(小葉內(nèi)輕度脂肪變性，較寬的纖維間隔形成，未見完整假小葉。Laennec分級4A，H&E、Masson染色)。C-D.NASH相關(guān)肝硬化(小葉內(nèi)偶可見脂滴，大量寬間隔形成，可見完整結(jié)節(jié)。Laennec分級4B，H&E、Masson染色)。E-F. “burn-out”NASH相關(guān)肝硬化(小葉內(nèi)基本無脂滴，很寬纖維間隔形成，假小葉形成。Laennec分級4B，H&E、Masson染色)。

圖1NASH相關(guān)纖維化進(jìn)展與脂肪變性關(guān)系組織學(xué)圖片

表3 常用無創(chuàng)診斷公式及血清學(xué)標(biāo)志物診斷效能

截斷值=9.6 PPV:55.3% NPV:87.9%

表4 NASH相關(guān)肝硬化治療方法

相比于其他常見慢性終末期肝病肝移植，NASH相關(guān)肝硬化肝移植患者有高齡、女性較多、BMI更高、移植后生存率與其他慢性肝病并無差異等特點(diǎn)；但等待率較高，與低MELD評分和低肌酐水平等有關(guān)。肝移植生存率/死亡率如表5所示。

表5 NASH相關(guān)肝硬化肝移植生存率/死亡率

(三)NASH相關(guān)肝硬化并發(fā)癥篩查 NASH相關(guān)肝硬化并發(fā)癥篩查主要包括HCC、胃底靜脈曲張篩查等。Mittal等證實，NASH相關(guān)無硬化HCC患者比其他病因所致無硬化HCC比例高[33]。因此，NASH相關(guān)HCC篩查中，需要通過超聲篩查無硬化基礎(chǔ)的HCC。Petta等提出NASH相關(guān)肝硬化食管-胃底靜脈曲張的篩查，基于FibroScan的NAFLD硬化標(biāo)準(zhǔn)(M型號探頭血小板>110 000 mm3且LSM<30 kpa，XL探頭血小板>110 000 mm3且LSM<25 kpa)對比普通Baveno VI和 擴(kuò)展Baveno VI，可銳減內(nèi)鏡篩查需求，且將漏診率控制于5%之內(nèi)[34]。

七、NASH肝硬化：亟需解決的主要臨床問題

總之，NASH相關(guān)肝硬化日益成為全球慢性肝病的主要負(fù)擔(dān)。目前中國大陸存在以下諸多問題亟待解決：NASH相關(guān)肝硬化定義、發(fā)病率及疾病負(fù)擔(dān)程度、終末期肝病(ACLF、HCC等)發(fā)生率及臨床特點(diǎn)、生物標(biāo)志物(血液、腹水等)、病理特點(diǎn)、肝硬化藥物治療靶點(diǎn)及相關(guān)并發(fā)癥篩查策略的優(yōu)化等。以上問題可以作為我們未來臨床及科研工作重點(diǎn)。