(皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院神經(jīng)外科，安徽 宿州 233004)

糖蛋白IIb/IIIa受體在生理止血和病理血栓形成中起關(guān)鍵作用[1]。糖蛋白IIb/IIIa受體是幾種藥物的靶標(biāo)，包括阿昔單抗，依替巴肽和替羅非班[2-3]。支架輔助彈簧圈栓塞技術(shù)越來(lái)越多地應(yīng)用于顱內(nèi)寬頸、復(fù)雜動(dòng)脈瘤的治療中,為預(yù)防支架內(nèi)血栓形成及繼發(fā)的缺血事件發(fā)生,不同抗血小板治療方案被應(yīng)用于臨床中。然而,文獻(xiàn)報(bào)道抗血小板治療(阿司匹林與氯吡格雷)后血小板高反應(yīng)患者中有7%～40%的發(fā)生血栓栓塞事件[4]。替羅非班因其給藥后起效速度快、撤藥后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn),被廣泛地應(yīng)用于神經(jīng)介入術(shù)中[5]。但是,替羅非班是否會(huì)增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)、其安全性和再通率如何？這是一直爭(zhēng)論的焦點(diǎn)[6-7]。因此，本次研究旨在評(píng)價(jià)替羅非班用于治療血栓栓塞的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年3月至2018年12月，本院289例動(dòng)脈瘤采用彈簧圈栓塞治療患者，通過(guò)血管造影證實(shí)出現(xiàn)76例血栓栓塞，其中，動(dòng)脈內(nèi)使用替羅非班治療血栓栓塞48例，其中男性31人，女性17人；平均年齡為(59.23±3.21)歲；其余28例采用口服阿司匹林治療，其中，男性18人，女性10人，平均年齡為(57.21±3.77)歲；兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。需要溶栓的血栓栓塞定義為：血栓或順行血流受到血栓產(chǎn)生的干擾，并通過(guò)血管造影術(shù)判定。血栓的位置可分為近端血栓和遠(yuǎn)端血栓。血管再通程度采用Mori分級(jí)，血管造影再通被歸類(lèi)為完全再通，部分再通，或溶栓后流量不變。腦CT通常在幾小時(shí)后進(jìn)行評(píng)估腦梗塞或出血程度。常規(guī)血管造影術(shù)進(jìn)行評(píng)估術(shù)后3天內(nèi)血栓消退的程度。蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的臨床嚴(yán)重程度使用Hunt和Hess量表進(jìn)行分類(lèi)出院時(shí)的臨床結(jié)果用Modified評(píng)估成果量表評(píng)估[8-9]。

1.2 治療方法

為了最大限度地減少栓塞引起的血栓栓塞性損傷，通過(guò)股動(dòng)脈穿刺后立即靜脈內(nèi)注射3000 IU肝素來(lái)抗凝。在該注射之后每小時(shí)間歇性推注1000 IU肝素，以將活化的凝血時(shí)間保持在基線水平的約兩倍。在手術(shù)前至少7天,未患有腦動(dòng)脈瘤的患者服用阿司匹林(100 mg)和氯吡格雷(75 mg)；腦動(dòng)脈瘤破裂的患者，手術(shù)后立即通過(guò)鼻胃管給予300 mg阿司匹林和氯吡格雷。

替羅非班治療組患者，腦動(dòng)脈瘤栓塞期間血栓栓塞的治療策略包括動(dòng)脈內(nèi)替羅非班輸注，在手術(shù)過(guò)程中無(wú)需輔助纖維蛋白溶解或抗血小板藥物治療。間歇性手動(dòng)注射替羅非班(維持劑量：100～1000 μg/天，每次50 μg)。一旦動(dòng)脈血流恢復(fù)或達(dá)到劑量上限(1000 μg)時(shí)停止輸注。對(duì)于阿司匹林治療組的患者，術(shù)后口服阿司匹林(100～300 mg/天)，持續(xù)至動(dòng)脈血流恢復(fù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和處理，計(jì)量資料均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示；完全或部分溶栓個(gè)數(shù)等計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表示。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 48例腦動(dòng)脈瘤和血栓栓塞患者動(dòng)脈瘤分布

48例患者，HH等級(jí)中包含0級(jí)19人，1級(jí)12人，2級(jí)8人，3級(jí)6人，4級(jí)3人；動(dòng)脈瘤破裂患者32例，16例未破裂；動(dòng)脈瘤位置包括21例前大腦動(dòng)脈(前交通動(dòng)脈6例;大腦近端動(dòng)脈2例;遠(yuǎn)端前方腦動(dòng)脈13例)，頸內(nèi)動(dòng)脈分叉5例，脈絡(luò)膜前動(dòng)脈7例，副頸動(dòng)脈3例，基底分叉12例；動(dòng)脈瘤平均體積21.36±6.85 mm3；替羅非班用量在100～200 μg之間。(詳見(jiàn)表1)。

表1 替羅非班組的解剖學(xué)和臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)

2.2 替羅非班臨床療效

48例患者在采用替羅非班治療當(dāng)天，血栓栓塞完全(n=14)或部分(n=18)溶解，共32例(66.67%)。治療后隨訪3個(gè)月血栓栓塞完全18例或部分溶解22例，共40例(83.33%),6個(gè)月隨訪，血栓栓塞完全19例或部分溶解27例，共46例(95.83%)。阿司匹林治療的28例患者對(duì)照相比，經(jīng)卡方檢驗(yàn)分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，(詳見(jiàn)表2)。治療和隨訪過(guò)程未發(fā)生與手術(shù)相關(guān)的腦出血事件，其中，兩例典型病例見(jiàn)圖1，圖2。

表2 使用替羅非班和未經(jīng)替羅非班治療溶栓比較 (例,%)

3 討 論

在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤介入栓塞手術(shù)中，血栓栓塞是一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，然而因?yàn)檠ㄋㄈ麜?huì)破壞血流并可能導(dǎo)致內(nèi)膜損傷[10]，因此，血栓栓塞的預(yù)防和治療是與腦動(dòng)脈瘤介入栓塞手術(shù)使用相關(guān)的重要問(wèn)題。常見(jiàn)治療栓塞血栓的有多種藥物，如纖維蛋白溶解藥物，替羅非班等，且已經(jīng)被臨床用于靜脈內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi)治療腦動(dòng)脈瘤因介入栓塞手術(shù)引起的血栓栓塞；血栓栓塞一般的共識(shí)是纖維蛋白溶解劑不應(yīng)該被用于溶栓，因?yàn)榫哂酗@著的腦出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。然而，替羅非班作為一種相對(duì)短效且可逆的糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑，現(xiàn)已頻繁地被用來(lái)治療腦動(dòng)脈瘤介入栓塞手術(shù)中的血栓栓塞[12]。本次研究對(duì)替羅非班提供了有關(guān)治療腦動(dòng)脈瘤栓塞期間發(fā)生的血栓栓塞的有價(jià)值信息。

圖1 典型病例一——名44歲的男性腦血管照影A：栓塞血管造影顯示再通左側(cè)paraclinoid動(dòng)脈瘤；B：Postembolization血管造影顯示良好閉塞的動(dòng)脈瘤，左側(cè)大腦前動(dòng)脈段阻滯血流；C：最終血管造影顯示在超選擇性動(dòng)脈內(nèi)輸注替羅非班(0.2 mg)后完全再通閉塞分支。

圖2 典型病例二——一名46歲的女性腦血管造影A：栓塞血管造影顯示右側(cè)小腦上動(dòng)脈起源處的囊狀動(dòng)脈瘤；B：Postembolization血管造影顯示良好閉塞的動(dòng)脈瘤；C：最終血管造影顯示超選擇性動(dòng)脈內(nèi)輸注替羅非班(0.2mg)后閉塞的右小腦上動(dòng)脈完全再通。

替羅非班用于治療腦動(dòng)脈瘤栓塞期間血栓栓塞的劑量和給藥方法完全基于藥物用于腦動(dòng)脈瘤的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用[13]。因?yàn)閯?dòng)脈內(nèi)通路最接近血栓，采取動(dòng)脈給藥，且有效的預(yù)期藥物的總劑量較小，因此可以減少諸如腦出血的劑量依賴(lài)性并發(fā)癥[14]。研究報(bào)道指出，替羅非班的平均劑量為470μg，對(duì)于70kg患者，推薦的替羅非班負(fù)荷(負(fù)荷劑量：0.4μg/kg/min，30分鐘)的約56%。6名患者接受了推薦的負(fù)荷劑量替羅非班的50%的劑量進(jìn)行治療。根據(jù)常用的替羅非班劑量，本研究中，替羅非班劑量可能相對(duì)低于其他文獻(xiàn)所報(bào)的劑量。因此，對(duì)于更高劑量的替羅非班的安全性和有效性如何，本次研究并未涉及。

本次研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班治療后，在破裂的腦動(dòng)脈瘤中均未顯示腦出血。與常用劑量相比，可能與本次使用相對(duì)較低劑量替羅非班有關(guān)。替羅非班治療組的當(dāng)天再通率(66.67%)，6個(gè)月隨訪再通率為95.83%，無(wú)腦出血。與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的治療不同，在治療腦動(dòng)脈瘤栓塞期間血栓栓塞的療效和安全性中，替羅非班的療效和安全性均比較可靠。因此，具有短血漿半衰期并且是糖蛋白IIb/IIIa的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的替羅非班在臨床上適合治療腦動(dòng)脈瘤的栓塞期間的血栓栓塞[15]。

總之，臨床上替羅非班能有效的治療腦動(dòng)脈瘤引起的血栓栓塞，安全性高，沒(méi)有誘導(dǎo)與手術(shù)相關(guān)的腦出血等危險(xiǎn)。