吳海鋒，徐衛(wèi)國，李 姣，謝浩杰，柯佳含，劉武燦

（1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023；2.含氟溫室氣體替代及控制處理國家重點實驗室，浙江 杭州 310023）

氟原子及含氟基團由于強的吸電子效應(yīng)、脂溶性和生物電子等特性，在藥物化學(xué)設(shè)計中往往承擔(dān)著改變分子穩(wěn)定性、親脂性、酸堿性、代謝穩(wěn)定性等重要的作用，從而極大地提高藥物分子生理活性[1]。目前，每年上市的新藥中大約有15%～20%都是含氟有機物，因此分子中構(gòu)建氟原子和含氟基團的方法學(xué)研究一直是化學(xué)工作者的研究熱點之一。氟原子和含氟基團的引入一般分為兩種方法：直接氟化法和含氟砌塊法。在含氟砌塊法中，常用的含氟砌塊包括含氟酯類（三氟乙酸乙酯、三氟乙酰乙酸乙酯、二氟乙酸乙酯、二氟溴乙酸乙酯、二氟乙酰乙酸乙酯）、含氟醇類（三氟乙醇、二氟乙醇）、含氟酮類（三氟丙酮、三氟一溴丙酮）、含氟胺類（三氟乙胺及其鹽酸鹽、三氟異丙胺及其鹽酸鹽）等。氨基（NH2-）是一種反應(yīng)類型十分廣泛的官能團，可進行取代、縮合、環(huán)化、酰胺化、磺?；榷喾N反應(yīng)。因此，含氟胺類小分子砌塊是近年來市場需求量較大的功能分子之一。三氟異丙胺，全稱1，1，1-三氟-2-丙胺，結(jié)構(gòu)式：CF3CHNH2CH3，分子量：113.08，沸點：46 ℃～47 ℃，CAS：421-49-8，在常溫下是一種無色易揮發(fā)的透明液體。三氟異丙胺是重要的含氟有機中間體，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥和染料等化工行業(yè)。本文主要介紹了三氟異丙胺的合成工藝及應(yīng)用進展。

1 制備方法

1.1 三氟丙酮肟還原法

Malen 等人[2]公開了一種2-（三氟乙基氨基）噁唑啉的制備方法，其中間體三氟異丙胺的制備采用三氟丙酮肟為原料，四氫鋁鋰（LiAlH4）為還原劑，乙醚作溶劑，反應(yīng)收率為57%。該方法工藝簡單，但以四氫鋁鋰為還原劑，不僅原料成本高、三廢量大，而且存在安全風(fēng)險，工業(yè)化難度較大，反應(yīng)式見Scheme 1。

Scheme 1

2001 年，Niedermann 等人[3]公開了以雷尼鎳為催化劑，氫氣為還原劑，將1，1，1-三氟丙酮肟直接還原成三氟異丙胺的方法，反應(yīng)收率為86%。反應(yīng)式見Scheme 2。

Scheme 2

該方法以氫氣為還原劑，不僅綠色，而且獲得較高的反應(yīng)收率，具有一定的工業(yè)化價值，但實施例中催化劑用量較大（制備約3 kg 的三氟異丙胺需要1 kg 的催化劑），且反應(yīng)需要5 MPa 的氫氣壓力，對車間設(shè)備及安全設(shè)施要求十分苛刻。

Puy 等人[4]公開的專利對此方法進行了改進，以鈀碳（Pd/C）或氧化鋁負載的銠（Rh/Al2O3）為催化劑，通過液相法或氣相法，還原1，1，1-三氟丙酮肟制備三氟異丙胺。液相法工藝中，氫氣壓力均小于0.3 MPa，反應(yīng)溫度為89 ℃，時間為3.5 h，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為55%，選擇性為93%；氣相法工藝中，以氧化鋁負載的銠（Rh/Al2O3）為催化劑，反應(yīng)溫度為147 ℃，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率為100%，選擇性為94%，產(chǎn)物分離收率為80%。該方法具有催化劑用量較小（2%）、氫氣壓力?。?0.3 MPa），反應(yīng)收率高等優(yōu)點，具有工業(yè)化應(yīng)用前景，反應(yīng)方程式見Scheme 3。

Scheme 3

Yuan 等人[5]報道了以三氟乙酸酐為原料制備三氟異丙胺的工藝路線，并進行了放大生產(chǎn)。（1）三氟乙酸酐與N，O-二甲基鹽酸羥胺反應(yīng)得到2，2，2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，反應(yīng)收率為95%，產(chǎn)物純度為90%；（2）2，2，2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺與甲基溴化鎂反應(yīng)，得到三氟丙酮，收率為90%，產(chǎn)物純度為95%；（3）三氟丙酮與鹽酸羥胺反應(yīng)得到三氟丙酮肟，反應(yīng)溫度為-5 ℃～10 ℃；（4）以雷尼鎳為催化劑，甲醇為溶劑，氫氣為還原劑，將三氟丙酮肟還原成三氟異丙胺，反應(yīng)溫度為90 ℃，氫氣壓力為0.2 MPa，催化劑用量為3.3%，反應(yīng)收率98%，反應(yīng)方程式見Scheme 4。

Scheme 4

1.2 亞胺異構(gòu)法（1，3-質(zhì)子遷移反應(yīng)）

1996 年，Soloshonok 等人[6]報道了通過亞胺異構(gòu)化，再水解制備三氟異丙胺的工藝路線：（1）以六氟-2，4-戊二酮為原料，與芐胺反應(yīng)得到N-（1，1，1-三氟異丙烯基）芐胺；（2）在三乙胺存在下異構(gòu)化為N-芐烯-1，1，1-三氟異丙胺；（3）在4 mol/L 濃度鹽酸中水解，得到1，1，1-三氟異丙胺鹽酸鹽；（4）在乙醚/三乙胺溶液中脫去氯化氫，得到三氟異丙胺。該方法反應(yīng)步驟多，造成總反應(yīng)收率偏低（<50%），關(guān)鍵的異構(gòu)化反應(yīng)需要190 h，使得生產(chǎn)周期較長，產(chǎn)業(yè)化難度較大，反應(yīng)式見Scheme 5。

Scheme 5

Soloshonok 等人[7]報道了以三氟苯乙酮為底物模板，先與（S）-α-苯基乙胺反應(yīng)得到相應(yīng)手性的席夫堿，然后對異構(gòu)化條件進行了深入的研究。通過條件優(yōu)化試驗，手性的席夫堿在當(dāng)量的DBU 存在下，于50 ℃下反應(yīng)時間為1 h，反應(yīng)收率為98%，對映選擇性為77%；而溫度降低至18℃的反應(yīng)時間為7 h，反應(yīng)收率為95%，對映選擇性為84%，有效提高了異構(gòu)化反應(yīng)進程。底物為三氟丙酮時，最優(yōu)異構(gòu)化條件為1.5 當(dāng)量的DBU，60 ℃下的反應(yīng)時間為15 h，反應(yīng)收率為94%，對映選擇性為93%，最后在乙醚溶液中于2 mol/L濃度HCl 下水解得到三氟異丙胺，反應(yīng)式見Scheme 6。

Scheme 6

上述工藝中關(guān)鍵的異構(gòu)化反應(yīng)收率達到95%，但需要1.5 當(dāng)量的DBU，反應(yīng)經(jīng)濟性較差。Eisenacht 等人[8]對此工藝進行了改進。首先，以對甲苯磺酸為催化劑，1，1，1-三氟丙酮與芐胺反應(yīng)得到N-（1，1，1-三氟異丙烯基）芐胺，然后在催化量的DBU 的作用下，在大量芐胺存在下異構(gòu)化直接得到1，1，1-三氟異丙胺，無需水解反應(yīng)。反應(yīng)溫度為115 ℃，反應(yīng)過程中不斷蒸出三氟異丙胺，促進反應(yīng)正向進行。雖然該反應(yīng)將DBU 降至催化量，但仍需大量使用芐胺，增加了物料成本，反應(yīng)式見Scheme 7。

Scheme 7

1.3 L-丙氨酸氟化法

1962 年，Raasch[9]以天然的氨基酸為原料，在氫氟酸溶液中，以四氟化硫為氟化試劑，將羧基氟化成三氟甲基。其中，以DL-丙氨酸為原料時，目標(biāo)產(chǎn)物為三氟異丙胺，反應(yīng)溫度為120 ℃下保溫8 h，反應(yīng)收率為29%，反應(yīng)式見Scheme 8。

Scheme 8

徐光輝等人[10]對此工藝進行了優(yōu)化。在壓力容器中，以L-丙氨酸為原料，氫氟酸為溶劑，四氟化硫為氟化試劑，制備三氟異丙胺，優(yōu)化工藝為n（L-丙氨酸）∶n（四氟化硫）=1∶2，壓力為18～19 kgf/cm2（約1.765～1.863 MPa），反應(yīng)溫度為55 ℃，時間為12 h，產(chǎn)品收率＞55%，反應(yīng)式見Scheme 9。

Scheme 9

2 應(yīng)用

2.1 醫(yī)藥領(lǐng)域

美國專利[2]公開了一種含三氟異丙氨基的新型化合物結(jié)構(gòu)，是去甲腎上腺素能受體的激動劑，能夠有效地抑制交感神經(jīng)緊張，從而降低血壓和心跳速率，可用作降血壓藥物，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較小，結(jié)構(gòu)通式見Figure 1 左圖。其中，該專利公開的含三氟異丙氨基的具體結(jié)構(gòu)見Figure 1 右圖。

Figure 1

百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb Company）[11]公開了一種含磺酰胺類雜環(huán)化合物結(jié)構(gòu)，見Figure 2 左圖。該化合物是一種內(nèi)皮素拮抗劑，除了用作降血壓藥外，也可用于與內(nèi)皮素紊亂相關(guān)的疾病，如透析、精神疾病和手術(shù)，以及用于急性或慢性腎衰竭，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病和內(nèi)毒素血癥等疾病。該專利公開的含三氟異丙氨基的具體結(jié)構(gòu)見Figure 2 右圖。

Figure 2

上海長森藥業(yè)有限公司王喆等人[12]公開了一種磺酰胺類結(jié)構(gòu)，對雙并環(huán)類核衣殼具有抑制作用，可用于治療乙型肝炎。乙型肝炎病毒（HBV）是一種有包膜的、部分雙鏈DNA（dsDNA）的、嗜肝病毒DNA 家族（肝病毒科（Hepadnaviridae））的病毒。其結(jié)構(gòu)通式見Figure 3 左圖。

Figure 3

該專利保護的化合物中，磺胺部分主要以三氟異丙胺結(jié)構(gòu)為主，F(xiàn)igure 3 右圖為其典型結(jié)構(gòu)。體外抗乙肝病毒核衣殼組裝活性試驗（蛋白實驗）、細胞抗乙肝病毒活性測試和細胞毒性測試結(jié)果表明，該類結(jié)構(gòu)蛋白實驗IC50在1～100 μM 之間，細胞實驗IC50＜1 μM，細胞毒性CC50＞30000，具有效價高、毒性更低等優(yōu)點。

2.2 農(nóng)藥領(lǐng)域

美國氰氨公司專利[13]報道了一種三唑并嘧啶聯(lián)苯的生物活性分子結(jié)構(gòu)，見Figure 4 左圖，當(dāng)分子中R1為甲基，R2為氫時，三唑并嘧啶環(huán)上取代基為三氟異丙氨基，具有優(yōu)異的殺菌活性，見Figure 4 右圖。

Figure 4

該結(jié)構(gòu)可配制成可濕性粉劑、水分散性顆粒劑、粉塵劑、顆粒劑、片劑、溶液劑、可乳化的濃縮液、乳劑等。生物活性實驗表明，該化合物制成的懸浮劑對索蘭尼式鏈格孢、灰葡萄孢、leptosphaerianodorum、原核腔菌等真菌具有較好的抑制效果，最小抑制濃度（MIC）均小于10 mg/mL，但對治病疫霉的效果不大（MIC 大于100 mg/mL），表現(xiàn)出極好的選擇殺真菌活性。

拜爾公司[14]公開了一種含三氟異丙基的苯甲酰胺類結(jié)構(gòu)，具有殺蟲和殺線性蟲功能，其結(jié)構(gòu)通式見Figure 5 左圖。

Figure 5

其中，當(dāng)R1=H，R2=-CH（CH3）CF3，R7，R8=F，R6，R5，R4=H 時，具體化合物為N-三氟異丙基-2，6-二氟苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)見Figure 5 右圖。針對該結(jié)構(gòu)，作者進行了殺線性蟲活性和溫血動物安全性測試。以丙酮為溶劑，聚乙二醇為乳化劑，N-三氟異丙基-2，6-二氟苯甲酰胺用量為10 ppm，4～6周后，對金線蟲（globodera rostochiensis）和根結(jié)線蟲（meloidogyne incognita）的抑制活性為100%。同時，該結(jié)構(gòu)對白鼠實驗時，LD50大于1000 ppm。N-三氟異丙基-2，6-二氟苯甲酰胺反應(yīng)方程式見Scheme 10。

Scheme 10

2.3 染料領(lǐng)域

Dickey 等人[15]報道了氟化的氨基蒽醌結(jié)構(gòu)染料。與不含氟的染料相比，在蒽醌中引入含氟氨基，可以提高染料耐光性和耐氣體性，同時也會改變?nèi)玖系念伾Ｈ缣荚由系姆訑?shù)增加（2，2-二氟乙基變?yōu)?,2，2-三氟乙基），顏色從紅紫色變?yōu)榉圩仙?。隨著氟與氮的距離增加，例如，從2，2-二氟乙烯基到4，4-二氟戊基，顏色從紅紫色變?yōu)樗{色。其制備的含三氟異丙基的新型染料結(jié)構(gòu)如Figure 6。

Figure 6

3 結(jié)論與展望

三氟異丙胺是繼2，2，2-三氟乙胺之后又一重要的含氟有機胺類單體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料等領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用，未來市場前景看好。目前，國內(nèi)的高校、科研機構(gòu)和企業(yè)對三氟異丙胺的制備工藝研究較少，以三氟丙酮為原料，通過制備三氟丙酮肟中間體，然后在過渡金屬催化加氫還原下得到三氟異丙胺，是一條具備工業(yè)化前景的路線。因此，開發(fā)廉價的三氟丙酮制備工藝和廉價高效的過渡金屬催化劑是該領(lǐng)域未來研究的熱點。