董孟寧，張建黨，張?jiān)?，韓偉一

(南陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)外科三病區(qū)，河南 南陽(yáng)473009)

腦動(dòng)脈瘤出血的發(fā)生率明顯的上升，流行病學(xué)研究證實(shí)，腦動(dòng)脈瘤出血的發(fā)病率可達(dá)382～583/萬(wàn)人左右[1]。臨床上腦動(dòng)脈瘤出血的發(fā)生，能夠?qū)е滦哪X血管疾病患者病死率的上升，增加患者的遠(yuǎn)期致殘率風(fēng)險(xiǎn)[2]。

現(xiàn)階段臨床上缺乏對(duì)于腦動(dòng)脈瘤出血患者病情評(píng)估的可靠指標(biāo)，血清學(xué)指標(biāo)能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的認(rèn)知功能評(píng)估過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)的表達(dá)，能夠穩(wěn)定炎癥因子和趨化因子，抑制相關(guān)因子富集導(dǎo)致的細(xì)胞損傷和凋亡[3]；金屬基質(zhì)蛋白酶(MMP-9)的表達(dá)能夠誘導(dǎo)氧化應(yīng)激障礙，促進(jìn)下游炎癥性因子對(duì)于組織損傷和細(xì)胞浸潤(rùn)作用[4]。部分研究者報(bào)道了MMP-9在腦出血或者缺血性腦卒中患者中的表達(dá)情況，認(rèn)為MMP-9的表達(dá)上升是促進(jìn)患者腦組織損傷的重要因素[5]，但對(duì)于MMP-9、MCP-1指標(biāo)與腦血管疾病患者認(rèn)知功能的關(guān)系研究不足。為了揭示MMP-9、MCP-1的表達(dá)與腦血管瘤破裂出血患者病情關(guān)系，從而為臨床上腦動(dòng)脈瘤出血患者的病情評(píng)估提高參考，本次研究選取2017年2月-2017年12月在我院接受治療的腦動(dòng)脈瘤出血患者為研究對(duì)象，探討了相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)特點(diǎn)及其與患者腦功能評(píng)分的關(guān)系，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 患者一般資料 選取2017年2月-2017年12月在我院接受治療的腦動(dòng)脈瘤出血患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲；(2)經(jīng)CT或磁共振診斷為腦動(dòng)脈瘤出血者；(3)無(wú)其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有凝血功能障礙者；(2)臨床資料不全者。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共納入研究對(duì)象40例，男 24例，女 16例，年齡 25～72歲，平均 48.67±5.69歲，前循環(huán)動(dòng)脈瘤者22例，后循環(huán)動(dòng)脈瘤者18例；對(duì)照組納入排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲；無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者，共納入40例，男20例，女20例，年齡23～74歲，平均49.02±6.32歲。兩組研究對(duì)象在年齡、性別等一般資料方面比較無(wú)明顯差別，具有可比性，且本項(xiàng)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)，且所有研究對(duì)象均知情同意，并簽署同意書(shū)。

1.2檢測(cè)方法 采集入院后靜脈血，離心后收集上清液，采用免疫發(fā)光法檢測(cè)MMP-9、MCP-1水平，檢測(cè)儀器為美國(guó)Bio-Bad全自動(dòng)酶標(biāo)儀，配套試劑盒購(gòu)自羅氏檢測(cè)公司；采用全自動(dòng)生化法檢測(cè)IL-6、TNF-α和VEGF值，配套試劑盒購(gòu)自南京碧云天生物檢測(cè)公司。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo) 觀察腦動(dòng)脈瘤患者和對(duì)照組、合并認(rèn)知障礙組和未合并認(rèn)知障礙組患者血清MMP-9、MCP-1水平、細(xì)胞因子的差異，并分析腦動(dòng)脈瘤患 者 MMP-9、MCP-1 水 平 與 IL-6、TNF-α 和VEGF水平的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)錄入后，采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)和計(jì)量資料分別采用例和均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。不同組別血清MMP-9、MCP-1水平、細(xì)胞因子的比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，采用Pearson相關(guān)分析法分析腦動(dòng)脈瘤患者M(jìn)MP-9、MCP-1水平與細(xì)胞因子水平的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腦動(dòng)脈瘤患者和對(duì)照組MMP-9、MCP-1水平、細(xì)胞因子的比較 腦動(dòng)脈瘤組患者的MMP-9、IL-6、TNF-α和VEGF水平高于對(duì)照組 (t=35.725、21.903、17.627、17.569，P＜0.001)，MCP-1 水平低于對(duì)照組(t=-64.890，P＜0.001)。 見(jiàn)表 1。

表1 腦動(dòng)脈瘤患者和對(duì)照組MMP-9、MCP-1水平、細(xì)胞因子的比較

2.2 合并認(rèn)知障礙組和未合并認(rèn)知障礙組MMP-9、MCP-1、細(xì)胞因子的比較 合并認(rèn)知功能障礙組患者的 MMP-9、IL-6、TNF-α 和 VEGF 水平高于對(duì)照組 (t=18.468、11.229、9.623、14.172，P＜0.001)，MCP-1 水平低于對(duì)照組(t=-21.075，P＜0.001)。 見(jiàn)表2。

表2 合并認(rèn)知障礙組和未合并認(rèn)知障礙組患者M(jìn)MP-9、MCP-1水平、細(xì)胞因子的比較

2.3 腦動(dòng)脈瘤患者M(jìn)MP-9、MCP-1水平與細(xì)胞因子水平的相關(guān)性 腦動(dòng)脈瘤患者的MMP-9水平與IL-6、TNF-α 和 VEGF 水平正相關(guān)(r=0.503、0.497、0.445，P=0.002、0.013、0.027)，MCP-1 與 IL-6、TNF-α 和 VEGF水平負(fù)相關(guān) (r=-0.512、-0.483、-0.456，P=0.008、0.024、0.031)。 見(jiàn)表 3。

表3 腦動(dòng)脈瘤患者M(jìn)MP-9、MCP-1水平與細(xì)胞因子水平的相關(guān)性

3 討論

先天性血管畸形、長(zhǎng)期的高血壓等，均能夠促進(jìn)腦動(dòng)脈瘤的形成，增加腦動(dòng)脈瘤出血的風(fēng)險(xiǎn)。特別是在收縮壓長(zhǎng)期大于160mmHg的患者中，動(dòng)脈瘤破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)更高，遠(yuǎn)期患者的病死風(fēng)險(xiǎn)也明顯的上升[6,7]?，F(xiàn)階段臨床上腦動(dòng)脈瘤出血患者治療后的病情進(jìn)展仍然較快，部分患者可短時(shí)間內(nèi)合并呼吸衰竭。一項(xiàng)囊括了116例腦動(dòng)脈瘤出血患者的隨訪分析可見(jiàn)，患者遠(yuǎn)期認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)可超過(guò)25%以上，同時(shí)患者短期內(nèi)的多器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)仍然較高[8]。而通過(guò)對(duì)于腦動(dòng)脈瘤出血患者的臨床病情的評(píng)估，能夠?yàn)榕R床上患者的早期干預(yù)、介入或者抗凝等藥物治療提高參考，從而改善腦血管疾病患者的遠(yuǎn)期臨床轉(zhuǎn)歸。影像學(xué)檢查能夠在腦血管疾病患者的病情評(píng)估過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，但頭顱磁共振或者CT檢查對(duì)于患者遠(yuǎn)期病情的預(yù)測(cè)價(jià)值較低，難以動(dòng)態(tài)反應(yīng)腦血管疾病患者的病情變化情況。

MMP-9是金屬基質(zhì)因子家族成員，其能夠通過(guò)誘導(dǎo)腦組織神經(jīng)纖維間質(zhì)的分解，從而為腦組織局部炎癥性因子的擴(kuò)散提供前提。MMP-9能夠誘導(dǎo)下游炎癥因子IL-6或者腫瘤壞死因子-α的富集，促進(jìn)了其對(duì)于神經(jīng)元細(xì)胞的損傷和促凋亡作用。基礎(chǔ)相關(guān)的研究還認(rèn)為，MMP-9還能夠?qū)е律窠?jīng)元鞘膜組織完整性的破壞，增加腦組織神經(jīng)電沖動(dòng)的傳遞異常[9,10]；MCP-1是趨化因子家族成員，其能夠穩(wěn)定體內(nèi)的趨化因子，抑制過(guò)度的趨化因子和補(bǔ)體成分富集導(dǎo)致的組織損傷[3,11]。MCP-1還能夠降低巨噬細(xì)胞的富集程度，抑制巨噬細(xì)胞的活性，從而避免了巨噬細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致的神經(jīng)元細(xì)胞的吞噬效應(yīng)[12]。

本次研究對(duì)于腦動(dòng)脈瘤出血患者及正常對(duì)照人群的血清學(xué)指標(biāo)的分析研究可見(jiàn)，病例組患者血清中的 MMP-9、IL-6、TNF-α 和 VEGF 等指標(biāo)明顯的上升，高于正常人群，而MCP-1指標(biāo)的表達(dá)明顯的下降，低于對(duì)照人群，差異較為明顯，提示了相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)均可能影響腦動(dòng)脈瘤出血的病情進(jìn)展。通過(guò)分析匯總不同的相關(guān)文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為這主要考慮與 MMP-9、IL-6、TNF-α 和 VEGF等的下列幾個(gè)方面的因素有關(guān)[13,14]：(1)MMP-9的上升能夠促進(jìn)神經(jīng)纖維間質(zhì)成分的分解，為局部出血壓迫腦組織損傷范圍的擴(kuò)大提供前提條件；(2)IL-6、TNF-α作為炎癥性因子指標(biāo)，其能夠誘導(dǎo)腦組織的炎癥性損傷程度，促進(jìn)了神經(jīng)元線粒體的損害；(3)MCP-1的下降，失去了其對(duì)于體內(nèi)趨化因子的穩(wěn)定作用，導(dǎo)致體內(nèi)趨化因子和補(bǔ)體成分的過(guò)度激活，增加了腦神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡程度。蔣令修等[15]研究者在探討了腦動(dòng)脈瘤出血患者的病情轉(zhuǎn)歸的過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)，在腦出血患者中MMP-9的表達(dá)可平均上升35%以上，同時(shí)在合并有明顯的腦組織壓迫癥狀或者器官損害的患者中，MMP-9的表達(dá)濃度可進(jìn)一步的上升。在探討不同的血清學(xué)指標(biāo)與腦出血患者的病情關(guān)系的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，在合并有認(rèn)知功能障礙的患者中，MMP-9、IL-6、TNF-α和VEGF的表達(dá)濃度明顯的上升，而MCP-1的表達(dá)濃度明顯的下降，提示了不同指標(biāo)均能夠影響到腦出血患者的認(rèn)知功能的損害，這主要由于 MMP-9、IL-6、TNF-α 和 VEGF 等指標(biāo)能夠?qū)е律窠?jīng)元鞘膜突觸傳遞完整性的損害，并影響了神經(jīng)元間質(zhì)的囊泡運(yùn)輸機(jī)制；而MCP-1的表達(dá)下降能夠?qū)е麦w內(nèi)補(bǔ)體C3、C4的激活，影響神經(jīng)元電沖動(dòng)傳遞的穩(wěn)定性。相關(guān)關(guān)系分析也可見(jiàn)，MMP-9水平與 IL-6、TNF-α和 VEGF水平正相關(guān)，而MCP-1的表達(dá)與相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)具有負(fù)相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步提示了MMP-9或者M(jìn)CP-1的表達(dá)可能影響到了腦動(dòng)脈瘤患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)過(guò)程。

綜上所述，腦動(dòng)脈瘤出血患者血清MMP-9較高，MCP-1水平較低，其中合并認(rèn)知障礙的患者更為明顯，且與IL-6、TNF-α和VEGF水平具有一定的相關(guān)性。