梁麗麗，謝旭斐，謝立勇

（廣東省廣州市紅十字會醫(yī)院中心藥房，廣東 廣州 510220）

心肌細(xì)胞能量代謝是影響冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心?。┗颊咝墓δ艿闹匾蛩兀?］。鹽酸曲美他嗪（TMZ）作為調(diào)節(jié)心肌能量代謝的藥物［2］，可通過減慢血清中游離脂肪酸的氧化速度，降低線粒體內(nèi)鈣離子聚集速率，改善心肌細(xì)胞膜兩側(cè)電位分布，影響心肌細(xì)胞電活動，使心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生減少，從而起到抗氧化應(yīng)激、保護(hù)線粒體等作用［3-4］；同時，可維持心肌細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP），改善缺血部位受損心肌細(xì)胞的能量代謝，是目前臨床治療冠心病、心力衰竭及冠心病合并其他慢性疾病的藥物［5］。近年來，其臨床應(yīng)用不斷增多，用藥安全性問題不容忽視，藥品不良反應(yīng)逐漸增多，給臨床使用帶來困擾［6］。本研究中對我院就診患者TMZ藥物的使用情況、血藥濃度監(jiān)測及臨床療效進(jìn)行分析，為臨床規(guī)范、合理性使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年6月至2018年6月就診并口服TMZ的住院患者3 352例，回顧性分析臨床資料，統(tǒng)計患者姓名、性別、年齡、體質(zhì)量、臨床診斷、血清肌酐（SCr）水平、入院時間、出院時間等基本信息，以及TMZ的生產(chǎn)廠家、劑量、服藥頻次、服藥方法、服藥時間等。

1.2 方法

根據(jù)醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）提取服用鹽酸曲美他嗪片（Les Laboratoires Servier，國藥準(zhǔn)字 H20120477，規(guī)格為每片20 mg）的患者病歷，按公式肌酐清除率（CCr）＝（140- 年齡）× 體質(zhì)量（kg）／72 ×SCr（mg／dL）［7］計算。參考文獻(xiàn)［8］及TMZ藥品說明書中使用適應(yīng)證、禁忌證、用法用量及相關(guān)注意事項等規(guī)定對使用的合理性進(jìn)行評價。1）適應(yīng)證：成年人中對冠心病心絞痛一線藥物治療癥狀控制欠佳或無法耐受的患者，可作為預(yù)防性治療，也可用于眩暈和耳鳴的輔助性對癥治療。2）禁忌證：對藥品任一組分過敏；患有帕金森病、帕金森綜合征、自主性震顫及其他相關(guān)運(yùn)動障礙；合并嚴(yán)重腎功能衰竭（CCr＜ 30 mL ／min）；哺乳期通常不推薦使用。3）用法用量：每24 h 60 mg，每日3次，每次1片，三餐時服用。合并中度腎功能損傷患者（30 mL ／min≤CCr≤60 mL ／min）服用劑量為每24 h 40 mg，每日2次，每次1片，三餐時服用。4）注意事項：不作為心絞痛發(fā)作時的對癥治療用藥，也不適用于不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死的初始治療。心絞痛發(fā)作時，對冠狀動脈病況應(yīng)重新評估，并調(diào)整治療方案（藥物治療和可能的血運(yùn)重建）。

根據(jù)病歷臨床診斷及CCr水平采用逐級遞進(jìn)方法評價。1）禁忌證用藥：凡病歷中出現(xiàn)“帕金森病”“帕金森綜合征”“自主性震顫”等疾病診斷者，或根據(jù)公式計算得出CCr水平＜30 mL／min者，或處于哺乳期的婦女服藥者；2）適應(yīng)證用藥：在排除“禁忌證用藥”后，再次查看診斷，若診斷中有“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“心絞痛”“眩暈綜合征”“耳鳴”等則判定；3）用法用量適宜：查看病歷，根據(jù) CCr水平判斷，若 CCr＞ 60 mL ／min，TMZ口服，每日 3次，每次 1片，若 30 mL／min≤CCr≤60 mL／min，TMZ口服，每日2次，每次1片，則判定。

結(jié)果評價：患者用藥排除了“禁忌證用藥”，且同時滿足“適應(yīng)證用藥”“用法用量適宜”3項者評價為“合理用藥”，否則為“不合理用藥”。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Excel 2013軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

患者性別、年齡、臨床診斷及使用量排名前10位的科室等資料統(tǒng)計結(jié)果見表1至表3。

表1 入選患者性別和年齡情況（n＝3 352）

表2 入選患者入院診斷情況（n＝3 352）

表3 入選患者科室分布情況（n＝3 352）

2.2 TMZ使用合理性評價

3 352例患者中，TMZ使用合理者1 982例（59.13% ），使用不合理者 1 370 例（40.87% ）。

禁忌證用藥：有132例存在禁忌證用藥，占總例數(shù)的3.94%，占不合理用藥例數(shù)的5.95%。其中以CCr＜30 mL／min時服用 TMZ最多，占 3.19%。詳見表 4。

表4 入選患者禁忌證用藥情況

超適應(yīng)證用藥：997例存在超適應(yīng)證用藥，占總例數(shù)的29.74%，占不合理用藥的72.78%。其中以高血壓性心臟病和心律失常超適應(yīng)證用藥占比最高，分別為5.25%和 16.23%。詳見表 5。

用法用量不適宜：241例為用藥時間不適宜，占總例數(shù)的7.19%，占不合理用藥的10.86%。詳見表6。

3 討論

生理情況下，心臟的收縮功能有賴于心肌細(xì)胞的代謝產(chǎn)生ATP，維持正常電生理活動，而心肌細(xì)胞代謝則需要在氧氣參與下于線粒體內(nèi)進(jìn)行有氧糖酵解而產(chǎn)生能量［9］。但在大多數(shù)動脈粥樣硬化性心臟病中，由于冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化性病變，導(dǎo)致心肌局部供血減少，心肌細(xì)胞氧供不足，不能維持正常功能，導(dǎo)致患者頻繁出現(xiàn)胸悶、心悸、氣短等不適癥狀［10］。因此，降低冠脈粥樣硬化性病變下的心肌細(xì)胞氧耗，是冠心病藥物研發(fā)的作用機(jī)制之一。曲美他嗪能通過將心肌細(xì)胞的氧化底物脂肪酸轉(zhuǎn)化成為葡萄糖而釋放ATP，從而降低心肌細(xì)胞外源氧耗，故被認(rèn)為是具有優(yōu)化心肌能量代謝的藥物［11］。

表5 入選患者超適應(yīng)證用藥情況

表6 入選患者用法用量不適宜情況

TMZ化學(xué)名稱為1-（2，3，4-三甲氧基苯甲基）哌嗪二鹽酸鹽，可通過保護(hù)細(xì)胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細(xì)胞內(nèi)ATP水平下降，從而保證細(xì)胞膜上離子泵的正常功能和Na+-K+流的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［12］。動物試驗研究顯示，TMZ能幫助維持心臟和神經(jīng)感覺器官在缺血和缺氧情況下的能量代謝，降低細(xì)胞內(nèi)的酸中毒和由缺血引起的透膜離子流的變化，減少缺血時和心肌再灌注時出現(xiàn)的多核中性粒細(xì)胞的移動和浸潤，還會縮小試驗性心肌梗死的面積，且在產(chǎn)生這種作用的同時對血流動力學(xué)無明顯影響［13-14］。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，TMZ可增加冠脈血流儲備，第15天起能延遲運(yùn)動誘發(fā)的缺血的發(fā)生，能限制血壓的快速波動，但對心率無明顯影響，能顯著降低心絞痛發(fā)作的頻率［15］。本研究結(jié)果顯示，3 352例患者有TMZ口服用藥史，年齡分布在40～80歲，男性多于女性，且疾病診斷中以冠心病診斷最多，心力衰竭次之。隨著社會發(fā)展和生活方式的改變，冠心病的發(fā)病人群逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢，40～60歲人群中發(fā)病率逐年上升，這與本研究結(jié)果相符。同時，冠心病發(fā)病的性別比例顯示，男性人群高發(fā)于女性人群，也與本研究結(jié)果一致。均提示TMZ廣泛應(yīng)用于中老年人群冠心病等心臟疾病。

TMZ主要通過腎臟代謝，但因中老年人群生理機(jī)能的減退，加上罹患多種疾病，常會導(dǎo)致腎功能降低，甚至出現(xiàn)腎功能損害，腎小球濾過率降低，腎臟對藥物的代謝能力下降，TMZ的不合理應(yīng)用就會對腎臟造成負(fù)擔(dān)［16］。因此，臨床以 CCr＜ 30 mL ／min 作為應(yīng)用 TMZ 時腎功能的判定標(biāo)準(zhǔn)是有意義的。本研究結(jié)果顯示，3.19%的患者在CCr＜30 mL／min時仍口服用藥，共有241例因用法用量問題而導(dǎo)致不合理用藥，且其中以30 mL／min≤CCr≤60 mL／min時服藥頻次錯誤常見，多數(shù)患者在腎功能出現(xiàn)損傷時仍每日口服3次，增加了腎臟負(fù)擔(dān)，長期會造成腎損害。口服TMZ后出現(xiàn)肢體震顫等運(yùn)動障礙性不良反應(yīng)也較多見，目前已有多項研究證實，不合理服用TMZ會出現(xiàn)帕金森癥狀或不寧腿綜合征［17-18］。入選患者中仍有13例合并有不自主性震顫，有6例有帕金森病，均為TMZ使用的禁忌證，屬不合理用藥?？紤]原因，一方面與患者缺乏對該藥的全面認(rèn)識有關(guān)，另一方面與醫(yī)師的疏忽及對患者服藥指導(dǎo)不到位有關(guān)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對藥物應(yīng)用規(guī)范的掌握，以及對患者的服藥方法宣教，指導(dǎo)合理用藥。

TMZ除了應(yīng)用于藥品說明書規(guī)定的冠心病、心絞痛等適應(yīng)證外，臨床也用于心律失常、心力衰竭、心肌病、高血壓性心臟病等，但目前關(guān)于TMZ是否能應(yīng)用于上述疾病的報道并不一致。張瑩等［19］的研究顯示，TMZ可應(yīng)用于心力衰竭，考慮與其可降低心血管事件發(fā)生率，增加左室射血分?jǐn)?shù)及減少左室舒末期內(nèi)徑有關(guān)。同時也有研究稱，TMZ可用于糖尿病合并冠心病的治療［20］。但尚缺乏大規(guī)模的臨床研究證實，故不推薦長期使用。本研究結(jié)果顯示，278例存在用藥時間不適宜情況，即在入院初就口服TMZ，這與藥品說明書相悖。TMZ非冠心病治療一線藥物，因此臨床應(yīng)用要嚴(yán)格掌握用藥時機(jī)，不可盲目使用。

綜上所述，我院TMZ仍存在不合理用藥現(xiàn)象，突出表現(xiàn)在禁忌證用藥、超適應(yīng)證用藥、服藥時機(jī)不適宜和用法用量不規(guī)范等方面。建議臨床醫(yī)師加強(qiáng)對該藥藥理作用及不良反應(yīng)的學(xué)習(xí)，嚴(yán)格按藥品說明書指導(dǎo)用藥，同時，醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對藥品使用規(guī)范的相關(guān)培訓(xùn)，促進(jìn)合理用藥。