王蓓蓓，陳 靜，黃富宏

（揚州大學附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇 揚州 225001）

克羅恩病（CD）是一種目前病因尚不明確的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，病變部位多見于末段回腸和鄰近結腸，但從口腔至肛門各段消化道均可受累，呈節(jié)段性或跳躍式分布。臨床以腹痛、腹瀉、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點，可伴有發(fā)熱、營養(yǎng)障礙等全身表現(xiàn)，以及關節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜、肝等腸外損害［1］。英夫利西單抗（IFX）是首個用于治療CD的生物制劑，為促炎性細胞因子的拮抗劑，適用于接受傳統(tǒng)治療效果不佳的中重度活動性和瘺管性CD患者。本研究中回顧性分析了我院IFX治療CD患者的使用情況及其療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取揚州大學附屬醫(yī)院2017年9月至2018年8月住院使用IFX治療的CD患者10例。其中，男8例，女 2 例；發(fā)病年齡 16～50歲，平均（32.4±11.9）歲；在首次使用IFX時，按Best CDAI積分評估病情，緩解期2例，中度活動期7例，重度活動期1例；病變部位位于結腸2例，回結腸5例，累及上消化道1例，回結腸并累及上消化道2例，狹窄型6例（合并肛瘺1例，肛周膿腫1例），非狹窄非穿透型4例（合并肛瘺2例）。觀察期內，首次啟用IFX 7例；觀察期前已規(guī)律應用IFX 6次，后停用IFX 1年，于觀察期內再次啟用IFX 1例，在外院應用IFX規(guī)律治療6次后來揚州大學附屬醫(yī)院行進一步維持治療1例；8年前首次規(guī)律應用IFX 2次，病情緩解后停藥，于觀察期內再次啟用IFX 1例。

1.2 方法

依據(jù)《抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療炎癥性腸病的專家共識（2017）》（以下簡稱《共識》）對病歷進行回顧性分析，從適應證、禁忌證、用藥前篩查、使用劑量及療程、藥物聯(lián)用情況、臨床療效及不良反應等方面進行分析、評價。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件分析。計量數(shù)據(jù)以表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果與分析

2.1 適應證

《共識》中指出，對確診時具有預測疾病預后不良高危因素的CD患者，可早期應用抗腫瘤壞死因子（TNF）藥物。預后不良的高危因素包括伴肛周病變，病變范圍廣泛，小腸受累長度超過100 cm，伴食管、胃、十二指腸病變，發(fā)病年齡40歲以下，首次發(fā)病即需要激素治療。下列臨床情況可作為優(yōu)先推薦使用抗TNF藥物的指征：考慮因疾病活動并發(fā)的消化道出血；廣泛結腸受累，存在結腸深大潰瘍；腸外表現(xiàn)突出（如關節(jié)、皮膚損害）；有妊娠愿望的育齡期；接受過激素治療而復發(fā)頻繁（復發(fā)每年不少于2次）；病程短于2年；存在炎性非纖維性狹窄性病變［2］。10例CD患者中，在首次使用IFX時，4例非狹窄非穿透型CD患者中，中度活動性2例，重度活動性1例，緩解期1例，合并腸外表現(xiàn)的3例，且4例全部具有預測疾病預后不良高危因素，其中1例緩解期CD患者為外院行IFX規(guī)律治療轉我院進一步維持治療。6例狹窄型CD患者均為炎性非纖維性狹窄性病變，其中，中度活動性5例，緩解期1例，且均存在預后不良的高危因素及（或）優(yōu)先推薦使用抗TNF藥物指征。

2.2 禁忌證

10例CD患者在使用IFX治療前均已排除禁忌證，其中1例在首次使用IFX時合并肛周膿腫及1例在第7次使用IFX時合并肛周膿腫的患者在治療前已行充分引流，并經抗感染治療好轉后予IFX，1例患者合并上呼吸道感染，在抗感染、對癥治療并進一步觀察病情后擇期應用IFX。

2.3 用藥前篩查

10例CD患者在使用IFX治療前均已完善結核分枝桿菌感染及慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染等篩查。

2.4 使用劑量、療程及藥物聯(lián)用情況

10例CD患者使用IFX的劑量除1例在第3次治療時予以400 mg、靜脈滴注外，其余均為300 mg、靜脈滴注，經與管床醫(yī)師進一步確認核實，IFX的劑量調整是由于患者疾病活動且療效不佳而增加劑量，其余每次給藥劑量均為300 mg，是按IFX藥品說明書中5～10 mg／kg的用法用量，綜合患者病情及IFX藥品每支100 mg的劑量后決定的。截至2018年8月31日，10例CD患者使用IFX 3～9次，總次數(shù)為49次，平均4.9次。10例CD患者中，8例是在第0，2，6周及隨后每隔8周予以IFX，1例由于病情需要在第4次提前4周使用IFX，之后隔8周予以IFX，1例患者由于腹痛伴發(fā)熱，考慮疾病活動，第3次提前1周予IFX治療?！豆沧R》指出，患者對IFX初始應答后，隨著時間的推移會出現(xiàn)繼發(fā)失效，即應答反應逐漸減弱，可考慮優(yōu)化藥物劑量，增加劑量或縮短療程［2］。10例CD患者在接受IFX治療過程中，3例聯(lián)用硫唑嘌呤；1例于治療早期（治療前6個月）聯(lián)合使用硫唑嘌呤，并予治療前20 d停用；1例于用藥前22 d使用強的松30 mg，1日1次，口服，誘導緩解，第10天減量至20 mg，使用IFX當天停用強的松；1例于用藥前4 d使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，靜脈推注，誘導緩解，連續(xù)使用4 d，于使用IFX前1 d停用，經與管床醫(yī)師確認后，是在確定使用IFX前由于患者病情緩解不明顯，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg誘導緩解?！豆沧R》指出，“IFX治療早期（前6個月）聯(lián)合使用免疫抑制劑（硫唑嘌呤）可降低其免疫原性，提高臨床緩解率和黏膜愈合率。但長期聯(lián)合治療可能增加機會性感染和淋巴瘤的發(fā)生風險［2］”，故選擇單藥或聯(lián)合治療，需根據(jù)臨床情況給予個體化治療方案。10例CD患者在接受IFX治療過程中，有3例聯(lián)用了硫唑嘌呤，經管床醫(yī)師確認后，是由于大部分CD患者無法堅持長期使用IFX治療，且硫唑嘌呤起效較慢，用藥12～16周后才達到最大療效，故在IFX停用前加用硫唑嘌呤，主要是在IFX誘導癥狀緩解后，繼續(xù)維持撤離IFX的臨床緩解。我國醫(yī)師在選用免疫抑制劑時選用硫唑嘌呤的經驗較多［3］，NUDT15基因多態(tài)性檢測對預測包括我國在內的亞洲人群骨髓抑制的臨床意義重大［4］，還有待進一步研究，以指導個體化用藥。

2.5 臨床療效

臨床癥狀：8例中、重度活動性CD患者接受IFX 1次治療后臨床癥狀明顯緩解；1例緩解期CD患者，臨床癥狀尚穩(wěn)定，但因紅細胞沉降率（ESR）、超敏C反應蛋白持續(xù)偏高，且腹部CT及小腸鏡提示內鏡下小腸多發(fā)炎癥狹窄，內鏡下表現(xiàn)較重，予以升階梯使用IFX治療，進一步控制病情進展，啟用IFX治療后內鏡下表現(xiàn)明顯好轉；另1例為緩解期轉入醫(yī)院行進一步維持治療。

Best CDAI評分：10例CD患者，去除1例外院轉入為進一步維持治療者外，其余9例在治療前平均Best CDAI評分為（274.2±91.7）分，治療后 8 周時平均為（148.9±47.6）分，治療后 16 周時，3 例的平均評分為（116.3 ±32.9）分，差異顯著（P＜0.05）。

實驗室指標：10例CD患者中，1例為外院轉入進一步維持治療，缺乏入院前的相關數(shù)據(jù)資料，故分析9例CD患者治療前后實驗室指標變化情況。治療前，9例 CD 患者血清白蛋白（ALB）、白細胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）基本在正常范圍內，C反應蛋白（CRP）、ESR炎癥指標高于正常范圍，血紅蛋白（Hb）低于正常范圍；治療后8周時患者的WBC與ALT基本正常，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；CRP，ESR，PLT均明顯下降，ALB與Hb明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表 1。

表1 CD患者采用IFX治療前后實驗室指標變化（±s，n＝9）

表1 CD患者采用IFX治療前后實驗室指標變化（±s，n＝9）

時間治療前治療后8周t值P值ALB（g ／L）35.9 ±5.1 44.1 ±4.4-3.866 0.005 CRP（mg ／L）39.6±29.8 11.0±19.5 3.092 0.015 ESR（mm ／h）26.9 ±21.3 8.4 ±8.6 3.251 0.012 WBC（×109／L）5.7±1.7 5.5±2.0 0.314 0.762 Hb（g ／L）115.1±24.6 134.3±13.0-3.102 0.015 PLT（× 109／L）260.6 ±91.0 182.1 ±60.2 2.967 0.018 ALT（U ／L）18.6 ±9.9 20.6 ±8.2-1.031 0.333

2.6 不良反應

10例CD患者中，1例在靜脈滴注IFX過程中出現(xiàn)胸悶、心悸，全身皮疹，伴瘙癢，予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈推注，馬來酸氯苯那敏10 mg肌肉注射后，皮疹消退，胸悶、心悸癥狀好轉，后減慢滴速，患者無明顯不適；1例第1次使用IFX后次日訴覺腹痛，發(fā)熱；1例第1次使用IFX后3 d發(fā)熱，體溫最高38℃，物理降溫后好轉；1例第1次使用IFX后發(fā)生上呼吸道感染；其余6例在使用IFX后均無明顯不良反應。

3 討論

10例CD患者在使用IFX治療后，7例中度活動期患者在治療后8周有6例達到緩解期，另1例在治療后16周評估達到緩解期；1例重度活動期患者在治療后8周達到緩解期；1例緩解期患者使用IFX持續(xù)緩解；1例緩解期患者雖然臨床癥狀尚穩(wěn)定，但內鏡下表現(xiàn)較重，使用IFX后內鏡下表現(xiàn)明顯好轉。

ACCENTⅠ，ACCENTⅡ，REACH等多個大型臨床試驗及國內外多項臨床研究已證實，IFX對CD的緩解率可達 36% ～ 88%［5-6］。此外，SCHNITZLER 等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，患者在停止IFX治療后，中位維持緩解時間可達47.3 個月（標準四分位數(shù)間距為 20.8～66.4 個月），提示IFX撤退后仍可維持長期緩解，本研究中1例活動性CD患者停用IFX后維持緩解時間達8年。

10例CD患者，有2例分別為IFX治療緩解后1年和8年，由于病情需要再次使用IFX，故開始新的治療周期。目前，尚缺乏足夠證據(jù)給出何時停用IFX的推薦意見［2］。生物制劑停藥或繼續(xù)治療的權衡，應全面考慮多方面的因素，其中應重點考慮的因素包括患者病史、先前手術史、疾病嚴重程度和治療失敗情況，尤其要評估目前的疾病狀況。

另外，10例CD患者中有8例患者聯(lián)合使用了腸內營養(yǎng)液，因CD是消化道慢性非特異性炎癥，常發(fā)生的全身癥狀是營養(yǎng)不良，且活動期合并營養(yǎng)不良比緩解期更普遍，這會導致活動期緩解減慢，或復發(fā)頻率加快。因此，改善CD患者的營養(yǎng)狀況甚至給予營養(yǎng)治療非常重要［8］?！堆装Y性腸病營養(yǎng)支持治療專家共識（第二版）》亦推薦營養(yǎng)支持治療能誘導CD緩解，并可能有助于維持緩解，強烈推薦營養(yǎng)支持治療首選腸內營養(yǎng)［9］。臨床會對患者進行營養(yǎng)風險篩查和營養(yǎng)狀況評估后決定是否需要實施營養(yǎng)支持治療。

臨床CD患者日益增多，醫(yī)師、藥師和患者在選擇治療方案時，應充分權衡各種治療方案的潛在獲益和風險。在使用IFX治療前應進行嚴格的活動性感染篩查，且使用過程中應根據(jù)不同的臨床情況，在醫(yī)師、藥師與患者充分溝通后決定是否采取聯(lián)合用藥治療方案，并在用藥過程中嚴密觀察藥品不良反應。