鮑蕾蕾，曹愛霖，李 瑩，王占坤，錢 皎

（第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥材科，上海 200433）

活動期惡性腫瘤患者的血液常處于高凝狀態(tài)，在化學(xué)治療（簡稱化療）、放射治療、手術(shù)制動、中心導(dǎo)管置入等因素作用下常并發(fā)靜脈血栓栓塞癥（VTE），發(fā)生率可達(dá)45%［1］。有效抗凝治療對于治療及預(yù)防活動性惡性腫瘤合并VTE很重要［2-3］，有利于血栓自溶和管腔再通、抑制血栓蔓延、減少肺血栓栓塞。低分子肝素（LMWH）是目前各國指南首推的腫瘤合并VTE的抗凝藥物［4］，相比普通肝素（UFH），引起血小板減少比例已大幅降低，約為普通肝素的10%［5］。LMWH臨床應(yīng)用量巨大，出現(xiàn)的血栓形成合并血小板減少的病例也較多。本病例為那曲肝素鈣治療肺癌合并VTE至血小板進(jìn)行性下降病例，可為臨床抗凝方案的選擇提供參考。

1 臨床資料

患者，女，49歲，體質(zhì)量44 kg，于2017年8月8日因跌倒于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行肺部CT檢查，示左肺舌段軟組織腫塊影，腫瘤可能大，左側(cè)肺門腫大淋巴結(jié)，肝內(nèi)低密度影。2017年8月9日，患者自覺左側(cè)頸部多枚淋巴結(jié)腫大，觸之無痛，為進(jìn)一步治療，于2017年8月15日在我院整形外科行淋巴結(jié)切除術(shù)，病理示低分化癌、傾向于轉(zhuǎn)移性低分化腺癌，免疫組化示 CA125（-）、RoS1（2+）、PD.1（-）、PDL.1（部 分 +）、Ki-67（90% ）、TTF-1（+）、ALK（-）、CA199（少部分 +）、Nap-A（+）。我院PET-CT示：左上肺癌伴左側(cè)鎖骨區(qū)、縱隔及左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。于2017年8月24日至2018年1月11日分別予AC方案化療6次，且每次聯(lián)合貝伐珠單抗（400 mg）治療，治療后頸部淋巴結(jié)縮小，評估病灶為PR。2018年1月31日和2月28日予貝伐珠單抗400 mg抗血管生成，無不適，2月4日和3月5日予單A（培美曲賽二鈉0.8 g）化療，結(jié)束后均出現(xiàn)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞降低，提示Ⅰ度骨髓抑制，予重組人粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞治療后，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞升至正常范圍。2018年3月30日入院行胸部CT平掃，示左肺上葉空洞型肺癌；右上肺小結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，頭顱MR平掃+增強及骨ECT掃描無異常，評估病情，提示病情進(jìn)展，故于我院行基因檢測，診斷左上肺腺癌T2N3M0ⅢB期PS1分組織表皮生長因子受體（EGFR）外顯子突變型。于2018年4月10日起予奧希替尼口服治療至今。

患者1個月前無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，為臍周隱痛，伴反酸、惡心，偶有干咳、腹脹，無畏寒、發(fā)熱、嘔吐、嘔血、便血不適。2018年10月12日到“浙江某醫(yī)院”行腹部增強CT、腹部CTA，提示腹腔、盆腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腸道積氣明顯，盆腔少許積液。為進(jìn)一步診治，故今日來我院門診，以“肺癌”收住入院。入院前仍在服用奧西替尼?；颊?018年10月2日出現(xiàn)下肢疼痛、無法行走，2018年10月5日到浙江省湖州市中心醫(yī)院行外周血管超聲檢查示左側(cè)肌間靜脈及部分腓靜脈血栓，曾行“那曲肝素鈣注射液，bid，ih”抗凝治療1周?；颊呒韧话憬】禒顩r良好，否認(rèn)“傷寒、結(jié)核、肝炎”等傳染病史，否認(rèn)“高血壓、冠心病、糖尿病”史，否認(rèn)手術(shù)、外傷史，否認(rèn)輸血史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。

2 臨床檢查與診斷

2.1 體格檢查和輔助檢查

體格檢查：體溫 36.2℃，脈搏 76次 ／分，呼吸16 次 ／分，血壓 116 ／80 mmHg（1 mmHg＝ 0.133 kPa），神清，一般情況尚可，消瘦貌，胸廓未見明顯異常。胸骨無壓痛，乳房正常對稱。呼吸運動未見異常，肋間隙未見異常，語顫未見異常。叩診清音，呼吸規(guī)整，雙肺呼吸音粗，雙側(cè)肺未聞及干、濕音，無胸膜摩擦音。

輔助檢查：血常規(guī)，白細(xì)胞計數(shù) 5.72 ×109／L，中性粒細(xì)胞76.6%，淋巴細(xì)胞15%，血小板計數(shù)75×109／L（已復(fù)查），血紅蛋白 113 g／L，紅細(xì)胞沉降率 16 mm ／hg；凝血指標(biāo)，血漿D- 二聚體 9.69 μg／mL，凝血酶原時間17.5 s，活化部分凝血活酶時間 38.5 s，凝血酶時間17.2 s，纖維蛋白降解產(chǎn)物 53.50 μg ／mL，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.43；心電圖，心率 105 次 ／分，竇性心動過速；下肢靜脈超聲示，雙側(cè)腓腸肌靜脈血栓形成，左側(cè)顯著，右側(cè)可見部分再通；腹膜后、頸部、腋窩淋巴結(jié)超聲示，腹膜后及腹腔淋巴結(jié)腫大；肝功能，直接膽紅素1.3 μmol／L，鈉 138 mol／L，鉀 3.7 mol／L，白蛋白 39 g／L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶36 U／L，天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶26 U，葡萄糖 6.2 mmol／L，肌酐 63 μmol／L，間接膽紅素2.9 mol／L，總膽汁酸 1.3 μmol／L。

2.2 臨床診斷

左上肺腺癌T2N3M0ⅢB期PS1分組織EGFR外顯子突變型；腹痛原因待查；左下肢肌間靜脈、腓靜脈血栓形成。

3 診療過程

患者因“肺癌”入院，入院后留置外周置入中心靜脈導(dǎo)管（PICC），左上腺癌診斷明確，目前繼續(xù)口服奧西替尼行腫瘤靶向藥物治療。入院前在外院已明確左側(cè)肌間靜脈及部分腓靜脈血栓，“那曲肝素鈣注射液，4 100 U，bid，ih”抗凝治療1周。下肢腫脹及疼痛緩解，由于其腹痛再次赴當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮藥物使用的便捷性，當(dāng)日抗凝藥物由那曲肝素鈣注射液換為口服利伐沙班片20 mg，每日 1次。10月 12日，血小板計數(shù)為 112×109／L（見圖1），10月16日來我院門診，以“肺癌”收住入院。入院后行下肢靜脈超聲，示雙側(cè)腓腸肌靜脈血栓形成，左側(cè)顯著，右側(cè)可見部分再通。血常規(guī)示，血小板計數(shù)75×109／L（已復(fù)查），囑患者繼續(xù)口服利伐沙班片，每次20 mg、每日1次抗凝，后血小板繼續(xù)下降，至10月24日血小板下降至37×109／L，停用利伐沙班，加用重組人白細(xì)胞介素11注射液1.5萬U，每日1次，重組人血小板生成素3 mg，每日1次，2 d，10月27日血小板升至112 × 109／L（見圖 1），恢復(fù)使用利伐沙班，每次 20 mg、每日1次抗凝，10月28日血小板升至155×109／L，繼續(xù)嚴(yán)密觀察病情變化。

圖1 患者抗凝治療后的血小板變化

4 分析

美國胸科醫(yī)師學(xué)會（ACCP10）和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南及我國2018年《肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南》（以下簡稱《指南》）對腫瘤合并VTE患者均推薦長期抗凝首選LMWH，且至少為3個月［6-7］。該患者10月2日出現(xiàn)下肢疼痛且無法行走，10月5日外周血管超聲提示左側(cè)肌間靜脈及部分腓靜脈血栓，當(dāng)日使用“那曲肝素鈣注射液，4 100 U，q12 h，ih”抗凝治療1周。外周血管超聲提示，患者下肢靜脈栓塞診斷明確，采用那曲肝素為初始抗凝藥物，其所選藥物及劑量符合《指南》要求，臨床藥師認(rèn)為該抗凝方案合理。

近年來，越來越多的證據(jù)顯示，新型口服抗凝藥（NOACs）可用于 VTE 的抗凝治療［7-10］。該患者 10 月12日由于考慮那曲肝素鈣皮下注射，操作不方便，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院將那曲肝素?fù)Q為新型口服抗凝藥“利伐沙班片，po，20 mg，qd”。按照我國 2018 年《指南》推薦，對于急性期的肺血栓栓塞癥，可應(yīng)用利伐沙班抗凝治療：推薦前3周負(fù)荷劑量15 mg，每日2次；3周后可改為20 mg，每日1次。但對于腫瘤合并VTE患者，由于腫瘤的存在，其出血風(fēng)險大幅上升，該如何選擇劑量需要臨床對患者進(jìn)行出血風(fēng)險與抗凝的綜合評估。臨床試驗證實［8-9］，利伐沙班相對于傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑類抗凝藥在治療肺栓塞和深靜脈血栓上的非劣效性及顯著降低臨床主要出血的效果，但由于腫瘤合并栓塞的入選患者數(shù)不足，且并未對這部分患者進(jìn)行有效的標(biāo)準(zhǔn)治療，故在有效性上尚無定論。有研究［11］進(jìn)行了利伐沙班治療腫瘤合并VTE的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班可減少臨床主要出血、VTE的復(fù)發(fā)，但該研究的入選病例數(shù)較少，且未采用臨床常規(guī)推薦的LMWH作為隨機對照試驗，證據(jù)不充分。

目前，惡性腫瘤患者發(fā)生VTE主要是應(yīng)用LMWH治療，由于惡性腫瘤患者是一組特殊人群，UFH或LMWH治療后發(fā)生血小板減少（HIT）的現(xiàn)象越來越常見。HIT為免疫反應(yīng)，能導(dǎo)致嚴(yán)重、致命的出血性并發(fā)癥，病因主要是與血小板4因子（PH4）和肝素產(chǎn)生的復(fù)合物抗體相關(guān)，該抗體能導(dǎo)致細(xì)胞活化、血小板凋亡過度及促凝微顆粒釋放凝血酶生成，從而造成血小板減少。惡性腫瘤患者常在應(yīng)用UFH和LMWH注射后4～14 d內(nèi)發(fā)生HIT，導(dǎo)致皮膚黏膜廣泛出血及器官出血［12］。該患者在入院期間出現(xiàn)血小板減少，且10月23日血小板下降至37×109／L，并有咳血，臨床停用利伐沙班，并加用重組人白細(xì)胞介素11注射液和重組人血小板生成素來增加血小板。目前有利伐沙班作為肝素或低分子肝素誘導(dǎo)出現(xiàn)HIT時的抗凝替代治療個案［13-14］。LINKINS等［15］對10例確診HIT患者開展利伐沙班的抗凝治療，其中1例血小板雖恢復(fù)正常，但因血栓復(fù)發(fā)，最終導(dǎo)致截肢，另外9例血小板均恢復(fù)正常，無其他臨床不良后果。有研究采用利伐沙班對17例血栓合并血小板減少患者進(jìn)行抗凝治療，其中4例為腫瘤合并肺栓塞或深靜脈血栓，使用利伐沙班后3～8 d內(nèi)血小板均恢復(fù)正常水平［16］。但由于入選病例數(shù)少，目前尚缺乏大型腫瘤合并VTE出現(xiàn)HIT時應(yīng)用利伐沙班抗凝治療的有效性和安全性的研究。

本病例為肺癌合并靜脈血栓栓塞癥，診斷為下肢靜脈栓塞時初始應(yīng)用那曲肝素鈣后出現(xiàn)血小板減少，換用利伐沙班抗凝12 d，血小板下降未改善，停用利伐沙班2 d，使用重組人白細(xì)胞介素11注射液和重組人血小板生成素2 d，血小板恢復(fù)正常，繼續(xù)使用利伐沙班抗凝，無臨床大出血，無栓塞復(fù)發(fā)。目前，臨床應(yīng)用利伐沙班于腫瘤合并VET患者的抗凝治療報道較少，希望本病例可為該藥物在此方面的應(yīng)用提供參考。