趙躍萍，孫 喆，劉 靜，袁菲陽，孫萌萌，蘇 宏，宋 濤

隨著生活方式的改變、生活節(jié)奏的加快、飲食譜的改變，我國成為了2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)與高血壓的高發(fā)國家，其并發(fā)癥為糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)與糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)[1]。糖尿病與高血壓常伴行存在，均能導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷，兩種疾病共同導(dǎo)致血管彈性降低及纖維化的發(fā)生[2]。AngⅡ受體阻滯藥纈沙坦在降低血壓的同時(shí)具有保護(hù)腎臟(高血壓與T2DM共同靶器官)的作用[3]，而前列地爾具有改善細(xì)胞膜功能、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、抗氧化等功效[4]，因此，本研究選擇纈沙坦和前列地爾治療T2DM合并高血壓病，旨在探討纈沙坦聯(lián)合前列地爾治療早期T2DM合并高血壓患者對血管內(nèi)皮功能及氧化物質(zhì)的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2017-05至2018-09我院收治的100例(最終86例符合研究標(biāo)準(zhǔn))T2DM合并高血壓患者，隨機(jī)分為對照組和觀察組，兩組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表 1。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依照2011年美國T2DM及其相關(guān)并發(fā)張的診療方案[5]與2005年高血壓治療指南[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)較好的依從性與生活規(guī)律；(2)年齡<70歲的漢族人；(3)體重指數(shù)(body mass index，BMI)<25 kg/m2；(4)T2DM或高血壓病程均<15年，且均能得到很好的控制，無相關(guān)靶器官損傷(DN與DR)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)口服藥物仍不能很好地控制血糖(需胰島素)、血壓(靜脈藥物)，且出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥；(2)重要臟器出現(xiàn)功能障礙；(3)不耐受治療藥物(過敏反應(yīng))。

項(xiàng)目對照組觀察組t/χ2P性別(n;%) 男23(53.49)24(55.81)0.0470.829 女20(46.51)19(47.92)年齡(歲)52.56±9.3452.21±7.80.7620.372糖尿病病程(年)7.52±1.327.54±1.480.7320.329高血壓病程(年)6.68±1.466.71±1.590.8320.217

1.2 治療方案 對照組給予二甲雙胍(3次/d，每次1片，于三餐餐中空腹服用，美國百時(shí)美施貴寶公司產(chǎn)品，500 mg/片，商品名：格華止)+阿卡波糖(3次/d，每次1片，于餐中嚼服，由德國拜爾制藥有限公司提供，50 mg/片，商品名：拜糖平)控制血糖，控制血壓給予代文膠囊(1粒/d，晨起空腹口服，由北京諾華制藥有限公司提供，規(guī)格 80 mg/粒，商品名：代文)，改善循環(huán)給予銀杏葉提取物(每次1片，3次/d，分別在三餐后口服，臺灣濟(jì)生化學(xué)制藥廠股份有限公司生產(chǎn)、商品名：金納多；規(guī)格：40 mg/片)。

觀察組在此基礎(chǔ)上加用前列地爾注射液10 μg(北京泰德制藥股份有限公司提供，10 μg/支)，加入0.9%氯化鈉注射液10 ml中靜脈注射，1次/d，兩組連續(xù)治療60 d。最后完成臨床研究的共86例，對照組43例、觀察組43例。所有患者糖尿病、低鹽低脂飲食。治療期間保持定期電話隨訪(1周1次)與門診復(fù)查(2周1次)，記錄不良反應(yīng)(我科室護(hù)士進(jìn)行)。由本科室護(hù)理人員告知患者本人及其家屬正確的血壓儀及血糖儀使用方法，及其出現(xiàn)一過性高血壓與低血糖的處理方法，做好胰島素注射部位的皮膚護(hù)理工作，防治感染及皮下硬化，護(hù)理人員給予患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)以緩解患者的緊張情緒(我科室護(hù)士經(jīng)過專業(yè)的心理護(hù)理相關(guān)培訓(xùn))。征得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)進(jìn)行，所有參與人員(醫(yī)師、護(hù)士、患者本人及其家屬)均充分了解本次臨床研究，并在知情同意書上簽字。

1.3 觀察指標(biāo)與測量方法

1.3.1 血液樣品采集與血糖檢測(免疫酶法) 抽取空腹靜脈血(晨起6時(shí)進(jìn)行，要求禁食水8 h)檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)BG)，采用口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(oral glucose tolerance test ，OGTT)測定餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 h PBG)。

1.3.2 血管舒縮張因子檢測 一氧化氮(nitrogen oxide，NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的檢測采用酶聯(lián)免疫法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測，具體方案嚴(yán)格按照試劑盒(武漢新啟迪生物公司提供)說明進(jìn)行。

1.3.3 FMD、NMD測定 采取荷蘭飛利浦公司生產(chǎn)的IU22型彩色超聲診斷儀(探頭6-1MHz)對肱動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)與硝酸甘油所介導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(nitroglycerin mediated dilation，NMD)進(jìn)行檢測。FMD檢測：患者仰臥位，檢驗(yàn)者站立于患者的右側(cè)位，患者右上肢外展(約15°)，探頭在肘窩上方2 cm進(jìn)行檢測，采用縱切位進(jìn)行。首先檢測出肱動脈的基礎(chǔ)內(nèi)徑(心臟舒張末期進(jìn)行測量)，基礎(chǔ)肱動脈內(nèi)徑(D0)檢測后進(jìn)行肱動脈最大內(nèi)徑(D1)的檢測，檢測方案：將血壓計(jì)袖袋放在肱動脈遠(yuǎn)端，快速加壓到250 mmHg，并在該壓力下維持5 min，快速放氣降壓，放氣后2 min測量肱動脈最大內(nèi)徑，靜止休息15 min，當(dāng)肱動脈直徑恢復(fù)到正常時(shí)給予硝酸甘油0.5 mg舌下含服，5 min后再次測定其肱動脈直徑，算D2，NMD(%)=(D2-D0)/D0×100%。注：測量時(shí)探頭不能變換位置，必須始終保持一個(gè)位置[7，8]，超聲醫(yī)師由我院超聲科對本研究完全不了解的醫(yī)師進(jìn)行測量，每次測量3次，取平均值。

1.3.4 谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)活性、超氧化物歧化酶(superioxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、活性氧類物質(zhì)(reactive oxygen species，ROS)檢測方法 將抽取的空腹靜脈血提取5 ml，注入玻璃試管中，靜置10 min后離心(3000 r/min)10 min，分離上清液后置于-70 ℃保存。按照試劑盒說明測定上清液中的氧化相關(guān)指標(biāo)，所有樣品在1周內(nèi)檢測完畢(南京建成公司提供)。

1.3.5 降壓療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效，DBP下降≥10 mmHg(降低至正常水平)或SBP下降≥20 mmHg；有效，DBP下降<10 mmHg，但是已經(jīng)達(dá)到正常水平，或SBP下降10～19 mmHg；無效，沒有達(dá)到以上降壓效果，糖尿病患者的血壓控制達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)為<130/80 mmHg[9]。

1.3.6 不良反應(yīng)觀察 治療期間患者本人及其家屬進(jìn)行記錄，二甲雙胍、阿卡波糖均有出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹)的可能，銀杏葉提取物、前列地爾皮膚不良反應(yīng)(皮疹、瘙癢)，出現(xiàn)低血糖癥狀(二甲雙胍、阿卡波糖)需自行檢測指尖血糖<3.9 mmol/l均需要記錄，出現(xiàn)低血壓與干咳(由纈沙坦導(dǎo)致)癥狀需由患者家屬測量血壓并記錄。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 對照組和觀察組均完成43例(86.00%)。對照組中有3例依從性較差，退出研究，4例失訪。觀察組中有4例依從性較差，3例失訪。

2.2 FBG、2 h PB、BMI、血壓(SBP、DBP) 治療前兩組患者FBG、2 h PB、BMI、血壓(SBP、DBP)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后兩組FBG、2 h PB、SBP、DBP均較治療前有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.3 血管舒縮張因子及FMD、NMD 治療后兩組患者的NO、VEGF、FMD、NMD均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組患者的ET-1均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

2.4 氧化相關(guān)物質(zhì) 治療后兩組患者的SOD、GSH-Px均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組患者的MDA、ROS均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

指標(biāo)對照組治療前治療后觀察組治療前治療后FBG(mmol/L)8.38±1.347.45±1.32①8.34±1.327.46±1.41①2hPB(mmol/L)12.31±2.3211.45±2.23①12.33±2.8311.48±2.12①BMI(kg/m2)26.58±3.7826.61±3.6526.61±3.4326.58±4.43SBP(mmHg)163.67±18.45134.43±7.67①163.21±16.23133.56±14.45①DBP(mmHg)105.23±11.6285.62±12.45①104.52±10.6785.48±9.54①

注：與治療前比較，①P<0.05

指標(biāo)對照組治療前治療后觀察組治療前治療后NO(μmol/L)23.23±3.6526.54±3.52①23.28±3.7228.62±4.21①②ET-1(ng/L)95.45±12.7891.13±10.27①95.32±13.4387.27±12.32①②VEGF(pg/ml)24.34±3.4528.48±4.21①24.46±3.3230.37±5.67①②FMD(%)3.67±0.524.13±0.83①3.65±0.564.58±0.92①②NMD(%)14.57±2.1315.58±3.23①14.54±1.8516.47±2.18①②

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

指標(biāo)對照組治療前治療后觀察組治療前治療后GSH-Px(μmol/L)114.76±16.54138.47±21.23①112.62±13.45164.42±27.32①②SOD(U/ml)50.63±7.7668.21±8.32①50.54±8.4573.67±10.76①②ROS(U/ml)758.64±82.43624.78±76.54①753.78±98.56572.67±78.23①②MDA(nmol/ml)3.54±0.562.89±0.39①3.52±0.512.42±0.43①②

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.5 降壓效果 治療后觀察組的臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表5)。

表5 兩組2型糖尿病合并高血壓患者治療后降壓療效比較 (n；%)

2.6 不良反應(yīng) 兩組患者治療過程中均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。胃腸道、皮膚不良反應(yīng)及其干咳發(fā)生率兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不需特殊處理均能緩解，低血糖、低血壓發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，低血糖發(fā)生時(shí)立即口服糖塊可以緩解，低血壓發(fā)生后未行特殊處理均能緩解(表6)。

表6 兩組2型糖尿病合并高血壓患者不良反應(yīng)對比 (n；%)

3 討 論

糖尿病與高血壓均為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者中有28.4%～48.1%的合并高血壓，且該類患者的病死率高于單純的糖尿病與單純的高血壓患者，因此我們要積極預(yù)防與延緩心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展[10]。糖尿病早期(未發(fā)生微血管病變階段)就該重視對血管功能的保護(hù)，通過監(jiān)測血管內(nèi)皮的功能來進(jìn)一步了解血管病變的情況非常重要。

血管內(nèi)皮細(xì)胞可以看成是一種分泌及其旺盛的細(xì)胞，分泌的各種物質(zhì)來維持血管的舒縮平衡，高血糖、高血壓均能導(dǎo)致這些物質(zhì)失衡，而發(fā)生舒縮功能異常(收縮血管為主)[11]。其中NO是主要舒血管物質(zhì)，是通過內(nèi)皮一氧化氮合成酶催化產(chǎn)生的，生成的NO可以刺激血管內(nèi)皮的環(huán)磷酸鳥苷的形成，這一物質(zhì)最終導(dǎo)致血管舒張，使平滑肌松弛，對血管有一定的保護(hù)作用，同時(shí)還對相應(yīng)的血供器官起到很好的血供調(diào)節(jié)作用[12]。ET-1是一種強(qiáng)力的縮血管物質(zhì)，能引起平滑肌的強(qiáng)烈舒縮，而引起相應(yīng)器官的缺血缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[13]。VEGF能促進(jìn)血管內(nèi)皮的修復(fù)與新生血管的形成，此外還可以促進(jìn)一氧化氮合成酶的生成，與NO共同作用發(fā)揮舒張血管的作用[13]。以上兩種物質(zhì)的濃度變化決定血管的舒縮狀態(tài)，因此通過檢測兩種物質(zhì)的濃度可以進(jìn)一步明確血管內(nèi)皮的功能。此外近年來出現(xiàn)的多普勒超聲技術(shù)來測定FMD與NMD是一種無創(chuàng)檢驗(yàn)手段，為評價(jià)動脈血管內(nèi)皮功能提供了很好的依據(jù)[7，8]。因此本臨床研究選取了以上5種指標(biāo)來評價(jià)血管內(nèi)皮功能。

纈沙坦是一種Ang Ⅱ受體阻滯藥，能高選擇性地抑制Ang Ⅱ，進(jìn)而保護(hù)血管內(nèi)皮，同時(shí)具有一定的降壓和保護(hù)腎臟的功效，能很好地控制血管收縮，降低血壓，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生纖維化，同時(shí)有一定的調(diào)節(jié)氧化物質(zhì)的功效[14]。T2DM患者均伴有不同程度的氧化與抗氧化失衡，體內(nèi)大量氧化物質(zhì)不能得到迅速的清除，因此加重其重要器官及其血管的損傷，且糖尿病患者自身免疫能力及其防御能力降低，這些均造成了損傷的加重，而伏杭江等[15]研究證實(shí)，前列地爾能很好地調(diào)節(jié)糖尿病患者的氧化與抗氧化失衡狀態(tài)，在糖尿病腎病的治療中受到廣泛認(rèn)可。但是與纈沙坦膠囊聯(lián)合應(yīng)用來治療T2DM合并高血壓既往還未有報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示：治療前兩組患者FBG、2 h PB、BMI、血壓(SBP、DBP)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后兩組FBG、2 h PB、SBP、DBP均較治療前有所降低(P<0.05)，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組患者的NO、VEGF、FMD、NMD均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組患者的ET-1均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組的臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療過程中均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。以上結(jié)果說明，聯(lián)合治療可以很好地改善血管內(nèi)皮功能、提高降壓效果、調(diào)節(jié)氧化與抗氧化失衡狀態(tài)、提高臨床療效，且治療方案安全有效。

綜上所述，在早期未發(fā)生微血管病變的T2DM合并高血壓患者在降糖、降壓的治療基礎(chǔ)上加用前列地爾能很好地改善血管內(nèi)皮功能，改善氧化與抗氧化失衡狀態(tài)，提高臨床療效，安全可靠。