周谷成 肖義軍

（福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 福建福州 350108）

人類剛出生時(shí)腸道是無菌的，出生后其腸道即被來自母體和環(huán)境中的細(xì)菌定植，腸道微生態(tài)系統(tǒng)便開始建立，其中主要為細(xì)菌，還包括真菌、寄生蟲、病毒和古菌等。腸道微生物是寄居于人腸道內(nèi)微生物的統(tǒng)稱，其數(shù)量超過人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，所含的基因信息量是人體的100倍以上，腸道微生物菌群可以看做是“被忽略的人類器官”［1］。目前已有大量的研究顯示，腸道微生物與人體健康密切相關(guān)，不但影響肥胖、高血壓、腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展，也與人體免疫功能、大腦、抗衰老甚至精神類疾病等相關(guān)聯(lián)。本文重點(diǎn)介紹腸道微生物與肥胖、高血壓及腫瘤的關(guān)系。

1 腸道微生物的分類

依據(jù)對(duì)宿主的利弊關(guān)系，腸道微生物可分為三大類［2］：①共生菌，也稱為益生菌，是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群，能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有益作用，主要有雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌等，為專性厭氧菌；②中性菌，也稱條件致病菌，例如腸桿菌、腸球菌等，多為兼性厭氧菌；③病原菌，例如艱難梭菌、假單胞菌、變形桿菌等。

腸道微生物在長(zhǎng)期進(jìn)化過程中，通過個(gè)體適應(yīng)和自然選擇，不同種類的菌群之間，菌群與宿主之間，以及菌群、宿主與環(huán)境之間，形成了一個(gè)既互相依存又相互制約的動(dòng)態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)。機(jī)體在正常情況下，其腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定，對(duì)宿主表現(xiàn)為不致病。

2 腸道微生物與人體健康

越來越多的研究顯示，腸道微生物與機(jī)體健康之間存在密切關(guān)系，其中目前研究較為明確的是腸道微生物與肥胖、高血壓及腫瘤的關(guān)系。

2.1 腸道微生物與肥胖 肥胖是由于能量吸收超過能量消耗，過剩的能量轉(zhuǎn)化為脂肪所致。近年來的很多研究表明，腸道微生物與肥胖的發(fā)生密切相關(guān)［3］。一方面，腸道微生物可通過影響機(jī)體能量吸收與代謝引起肥胖。腸道微生物能將人體不能消化的物質(zhì)分解為可被人體利用的成分，例如腸道中的纖維素消化菌與半纖維素消化菌能分解人體腸道不能消化的植物多糖（如纖維素、半纖維素），為宿主提供能量；某些腸道菌能干擾對(duì)能量消耗起重要作用的基因表達(dá)，上調(diào)肝臟中與脂肪合成相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)脂肪的合成和儲(chǔ)存；高熱量飲食會(huì)使一些條件致病菌產(chǎn)生內(nèi)毒素，進(jìn)入血液，產(chǎn)生“低度慢性炎癥”，減弱機(jī)體的代謝效率，導(dǎo)致肥胖。另一方面，肥胖也影響腸道菌群的組成，從而通過影響消化效率進(jìn)一步導(dǎo)致肥胖。有研究發(fā)現(xiàn)多形擬桿菌 （功能是增加脂肪分解和脂肪酸氧化，從而減緩飲食誘導(dǎo)的肥胖）的數(shù)量在肥胖者腸道內(nèi)明顯降低。因此腸道微生物和肥胖之間常形成“惡性循環(huán)”。耶魯大學(xué)Shulman 教授在對(duì)腸道微生物產(chǎn)物的研究中發(fā)現(xiàn)，醋酸鹽（acetate）是導(dǎo)致肥胖的關(guān)鍵所在［4］。他以小鼠為模型，還原了腸道菌群失衡引起的嚙齒動(dòng)物肥胖的全過程： 進(jìn)入腸道的食物被腸道微生物發(fā)酵后產(chǎn)生的醋酸鹽被腸道吸收，隨血液循環(huán)穿過血腦屏障，進(jìn)入大腦，進(jìn)而激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)；被醋酸鹽激活的副交感神經(jīng)會(huì)促使胃分泌饑餓激素（ghrelin）及胰腺分泌胰島素（insulin），使機(jī)體產(chǎn)生饑餓感和加快細(xì)胞儲(chǔ)能（圖1）。不同人之間腸道菌群在種類和數(shù)量上都存在差異，這解釋了為什么“一樣的飲食不一樣的體重”。腸道微生物的研究可以為肥胖和相關(guān)代謝病的預(yù)防和治療提供新的策略。

圖1 腸道微生物與肥胖關(guān)系圖

2.2 腸道微生物與高血壓 腸道微生物作為人體內(nèi)部生態(tài)系統(tǒng)的一部分，可影響人體血壓。一方面，腸道微生物與高血壓的發(fā)生相關(guān)。大量研究表明腸道菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)與高血壓有直接或間接的相關(guān)性，穩(wěn)態(tài)失調(diào)導(dǎo)致腸道微生物豐富度的降低、微生物數(shù)量及代謝產(chǎn)物的變化，進(jìn)而影響膽固醇的代謝與吸收，而膽固醇水平直接影響動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。高膽固醇水平和動(dòng)脈粥樣硬化都是引發(fā)高血壓的危險(xiǎn)因素［5］。身體脂肪含量與血壓呈正相關(guān)，因此腸道微生物導(dǎo)致的肥胖也是高血壓的重要原因之一。另一方面，調(diào)節(jié)腸道微生物菌群可以起到降血壓的作用。腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是機(jī)體調(diào)節(jié)血壓的主要方式，緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）是該途徑的關(guān)鍵酶，其催化生成的血管緊張素Ⅱ可使血管舒張因子激肽失活。一些腸道有益菌群可分泌某些蛋白質(zhì)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制ACE 活性，阻滯血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ的通路，從而起到降血壓的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠喂以高鹽食物引發(fā)高血壓，當(dāng)給其服用含有鼠乳酸桿菌的益生菌時(shí)，血壓下降。類似實(shí)驗(yàn)在12名人類受試者中也得到了證實(shí)［6］。腸道微生物的主要代謝產(chǎn)物——短鏈脂肪酸，也可以通過引起血管舒張而降低血壓［7］。腸道微生物與高血壓的關(guān)系研究，將會(huì)為高血壓的治療提供一種新途徑。

圖2 腸道微生物與高血壓的關(guān)系圖

2.3 腸道微生物與腫瘤 腸道微生物可以影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。腸道有益菌群發(fā)酵產(chǎn)生的丁酸能誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，有組蛋白去乙酰化酶抑制劑的效果，且能上調(diào)細(xì)胞周期阻滯蛋白P21的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，達(dá)到抗腫瘤效果［2］。腸道微生物的種類、數(shù)量可以直接影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。菌群失調(diào)引起的腸道內(nèi)有益共生菌群減少和有害菌群上升，是引起癌變的一個(gè)危險(xiǎn)因素［8］。當(dāng)腫瘤發(fā)生時(shí)，往往也會(huì)下調(diào)有益菌群的代謝產(chǎn)物，從而減弱有益菌群對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。腸道微生物還可通過影響炎癥反應(yīng)、固有免疫應(yīng)答及腸上皮細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性，進(jìn)而調(diào)控宿主癌基因的表達(dá)，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展［2］。目前，腸道微生物與腫瘤免疫治療效果的關(guān)系研究已成為熱點(diǎn)，二者的相關(guān)性也得到越來越多的證實(shí)。2015年已有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物在一定程度上決定了以檢驗(yàn)點(diǎn)抑制（CTLA-4、PD-L1）為代表的腫瘤免疫治療的效果。腸道中多形擬桿菌和脆弱類桿菌的存在與CTLA-4抗體療法的抗癌效果相關(guān)，脆弱類桿菌的植入有助于增強(qiáng)CTLA-4抗體的應(yīng)答； 腸道中雙歧桿菌屬的存在，有利于PD-L1抑制劑的抗腫瘤效果［9］。2018年Science在同一期雜志中連發(fā)3篇文章報(bào)道腸道微生物對(duì)PD-1抑制劑治療效果的影響。法國Guido Kroemer 教授與Laurence Zitvogel 教授的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了腸道內(nèi)Akkermansia muciniphila細(xì)菌與肺癌和腎癌患者的PD-1抑制劑治療效果呈正相關(guān)［10］；芝 加 哥 大 學(xué)Thomas F.Gajewski 教 授 的 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產(chǎn)氣柯林斯菌（Collinsellaaerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium） 等能增強(qiáng)黑色素瘤患者對(duì)PD-1抑制劑治療的應(yīng)答［11］；美國MD Anderson癌癥中心的R.R.Jenq 教授和J.A.Wargo教授研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)PD-1抑制劑免疫療法“有反應(yīng)”的患者比“無反應(yīng)”患者腸道中Ruminococcaceae 家族的細(xì)菌更加豐富，功能性分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)前者體內(nèi)的合成代謝通路更為豐富，系統(tǒng)免疫力與抗腫瘤免疫力也更強(qiáng)［12］。有研究者認(rèn)為腸道微生物組的研究有望給腫瘤精準(zhǔn)療法帶來更多有價(jià)值的指導(dǎo)。

圖3 腸道微生物與腫瘤的關(guān)系圖

近年來，腸道微生物的研究從根本上改變了人們對(duì)腸道微生物及其與人體健康關(guān)系的認(rèn)識(shí)。大量的研究顯示腸道微生物對(duì)人體各種生理活動(dòng)均有影響。例如，2017年Nature報(bào)道了洛克菲勒大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，人體腸道細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生一種叫N-?；０返男》肿游镔|(zhì)，為一類重要的人體信號(hào)傳導(dǎo)分子，它可以與5種不同的人類G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）相互作用，參與生理活動(dòng)的各個(gè)方面，包括人體免疫、行為和代謝［13］。隨著研究的深入，腸道微生物與人體健康的關(guān)系必將會(huì)得到進(jìn)一步闡明。

因此，維持腸道微生物的穩(wěn)定與平衡對(duì)維護(hù)人體健康非常重要，生活中應(yīng)慎用抗生素、避免過于疲勞和暴飲暴食等，以免引起腸道微生物菌群的紊亂，同時(shí)可通過雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌群的補(bǔ)充及提高膳食纖維的攝入，建立以有益菌為主的良好的腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)，維持機(jī)體健康。