文/王海燕

FDA 是美國衛(wèi)生和人類服務部下設的一個機構(gòu)，由辦公室和四類職能部門組成。其中食品和獸醫(yī)學辦公室下設食品獸醫(yī)學辦公室、食品安全與應用營養(yǎng)中心、獸藥中心[1]。食品安全與應用營養(yǎng)中心（CFSAN），是FDA 下屬的六個以產(chǎn)品為導向的中心之一，負責食品和化妝品監(jiān)管工作。膳食補充劑、嬰幼兒配方食品和醫(yī)用食品安全相關的法規(guī)及政策即由該中心負責[2]。

本文主要匯總了公眾和企業(yè)向FDA提交不良事件報告的途徑、形式和報告中包含的基本信息；簡要介紹不良事件報告系統(tǒng)（CAERS）；匯總并分析近年CAERS 數(shù)據(jù)庫中收到的不良事件和投訴的數(shù)據(jù)信息；重點介紹關于膳食補充劑、嬰兒配方乳粉和醫(yī)用食品這三類產(chǎn)品不良事件報告的情況，為我國相關產(chǎn)品監(jiān)管工作提供一定的參考。

一、向FDA 提交不良事件報告的系統(tǒng)

1.安全報告門 戶（Safety Reporting Portal，SRP）

安全報告門戶簡化了向美國食品藥品管理局（FDA）和美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）報告產(chǎn)品安全問題的過程。適用于在某些情況下，法律要求的具有某些專業(yè)角色的組織和人員提交的安全報告。比如食品制造商、加工商、包裝商和證書持有人；研究人員；批準藥品標簽上標明的申請者或制造商、分銷商或包裝者；藥品制造商；膳食補充劑制造商、包裝商和分銷商。其他如醫(yī)護人員、公共衛(wèi)生官員和其他專業(yè)人員，以及消費者和有關公民，如果遇到產(chǎn)品安全問題和/或他們認為與產(chǎn)品有關的不良影響，也可以自愿通過安全報告門戶提交報告[3]。

2.MedWatch 報告系統(tǒng)

使用MedWatch 報告系統(tǒng)報告發(fā)生或懷疑與人類醫(yī)療產(chǎn)品相關的嚴重藥物副作用、產(chǎn)品使用或藥物治療錯誤、產(chǎn)品質(zhì)量問題，以及治療失敗的不良事件。包括以下幾個方面：處方藥或非處方藥，住院患者或門診輸液中心患者使用的藥物；生物制品[包括血液成分、血液和血漿衍生物、過敏原、人體細胞、組織和基于細胞與組織的產(chǎn)品（HCT/PS）]；醫(yī)療器械（包括體外診斷產(chǎn)品）；組合產(chǎn)品；特殊營養(yǎng)產(chǎn)品（嬰兒配方食品和醫(yī)用食品）；化妝品；食品/飲料（包括嚴重過敏反應的報告）。

以下幾類產(chǎn)品不能通過MedWatch系統(tǒng)報告：

（1）煙草：煙草產(chǎn)品問題應向安全申報門戶報告。

（2）疫苗：在https：//vaers.hhs.gov/.vent.html 上向疫苗不良事件報告系統(tǒng)（VAERS）在線報告疫苗事件。

（3）調(diào)查（研究）藥物：根據(jù)研究規(guī)程的要求報告調(diào)查（研究）藥物不良反應事件，將其發(fā)送到研究規(guī)程中列出的地址和聯(lián)系人。

（4）受監(jiān)管行業(yè)的強制報告。

（5）膳食補充劑報告。

（6）獸藥產(chǎn)品報告[4]。

3.應通報食品注冊系統(tǒng)（Reportable Food Registry，RFR）

應通報食品注冊系統(tǒng)是專門針對食品的報告系統(tǒng)。2007年美國FDA 修正案（Pub.L.110-085）第1005 節(jié)要求FDA 建立一個電子門戶，責任人必須在24 小時內(nèi)向FDA 提交應通報食品注冊報告。當企業(yè)有合理理由認為某食品導致嚴重不良事件時，通過應通報食品注冊系統(tǒng)進行電子報告。報告采用跟蹤模式和目標檢查的形式幫助FDA 更好地保護公眾健康。在通過電子入口收到報告后，F(xiàn)DA 必須審核并評估所提交的信息以確認應通報的食品，提交應通報食品注冊項目，在FDA 認為必要時發(fā)出警告或通告，以及行使該法案賦予的其他現(xiàn)有食品安全權利來保護公眾健康。

3.1 RFR 特點

應通報食品注冊系統(tǒng)是FDA-NIH安全報告門戶的一部分。新的、用戶友好型的軟件為報告者提供了便利。報告者可在系統(tǒng)中提前填寫聯(lián)系信息并存為草稿，或預先完成部分報告。同時，用戶可查看他們已經(jīng)向安全報告門戶提交的任何內(nèi)容。

3.2 適用范圍

應通報食品注冊系統(tǒng)適用于FDA 監(jiān)管的除膳食補充劑和嬰兒配方乳粉之外的所有食品和飼料。

根據(jù)FD&C 法案（21U.S.C.350d）第415（a）條，在美國境內(nèi)生產(chǎn)、加工、包裝或儲存的人類或動物使用的食品企業(yè)，有合理理由認為使用、接觸某種食品導致了對人類或動物健康不利的嚴重后果或死亡時，需強制報告。聯(lián)邦、州和地方政府可自愿使用RFR 門戶來報告相關信息[5]。

依 據(jù)FDA 350f.Reportable food registry，21 USC CHAPTER 9，SUBCHAPTER IV：FOOD，食品生產(chǎn)商、加工商、包裝商或貯存商應作為責任方提交應通報食品注冊報告。責任方確認某食品為應通報食品后的24 小時內(nèi)，應通過電子門戶提交報告。如果食品的摻假源于責任方，則調(diào)查摻假的原因。如果確責任方摻假、責任方在向該食品的另一人轉(zhuǎn)讓之前，監(jiān)測出摻假行為或責任方糾正了摻假或銷毀有問題食品的，可不需要提交報告[6]。

3.3 系統(tǒng)鏈接

在FDA官網(wǎng)“Reportable Food Registry for Industry” 點擊“For Industry/Regulations，Submit a Report”， 同樣是進入“Safety Reporting Portal”安全報告門戶界面。

二、向FDA 提交不良事件報告的表格

1.PDF 形式報告表格

表格可在計算機上填寫，或打印空白表格手填。有以下3 種類型：

a.FDA 3500 表格：自愿報告表格，供醫(yī)護人員、消費者或患者使用。

b.FDA 3500B 表格：消費者自愿報告表格，屬于消費者友好型版本。

c.FDA 3500A 表格：強制報告表格，供藥物臨床研究申請報告者，制造商，分銷商，進口商，用戶設施人員使用。

2.在線報告

在線報告人類醫(yī)療產(chǎn)品的嚴重不良事件，包括潛在的和實際使用中的產(chǎn)品使用錯誤、產(chǎn)品質(zhì)量問題、以及質(zhì)量不當或失敗[7]。

根據(jù)上報產(chǎn)品類別和每個系統(tǒng)的適用范圍。從上述3 個系統(tǒng)中選擇合適的系統(tǒng)進行在線報告。

3.FDA 上報不良事件

報告需要填寫的信息主要包括患者信息、不良事件或產(chǎn)品問題、產(chǎn)品可獲得性、可疑產(chǎn)品信息、報告者（自愿報告）或企業(yè)信息（強制報告）。

基本信息見下表：

A.患者信息1.患者身份（保密） 2.年齡 歲月日 周 或出生日期年月日 3.性別 男 女 4.體重 Ib kg 5a.種族（選一個最佳答案）/拉丁裔 非西班牙裔/拉丁裔 5b.民族（選所有適用項）亞洲人 美洲印第安人或阿拉斯加土著人 黑人或非洲人 白種人 夏威夷土著或其他太平洋島嶼人西班牙裔B.不良事件或產(chǎn)品問題不良事件 和/或 產(chǎn)品問題（如缺陷/故障）2.不良事件導致的結(jié)果（多選） 1死亡（包含日期）日期： 危及生命 致殘或永久損壞或延長住院時間 先天異常/出生缺陷 住院-初次住院其他嚴重事件（重大醫(yī)療事件） 預防永久性損傷/毀壞（器械）而進行的干預 3.事件發(fā)生日期 4.報告日期

續(xù)表

續(xù)表

三、CFSAN 不良事件報告系統(tǒng)及不良事件報告情況

1.基本情況

為提高透明度，為消費者、醫(yī)護人員、研究者和學者提供獲取政府數(shù)據(jù)的途徑，CFSAN 于2016年12月6日開始公布從不良事件報告中提取的數(shù)據(jù)，即為CAERS 數(shù)據(jù)文件。CFSAN 不良事件報告系統(tǒng)（CAERS）是關于食品（含嬰兒配方食品和醫(yī)用食品）、膳食補充劑和化妝品產(chǎn)品不良事件和產(chǎn)品投訴報告信息的數(shù)據(jù)庫。其設計目的是為支持CFSAN的安全監(jiān)督程序，是FDA 用來監(jiān)測食品和化妝品上市后安全性的工具之一。食品、膳食補充劑和化妝品有關的不良事件報告主要來自消費者和醫(yī)護人員，在這些產(chǎn)品中，只有膳食補充劑的制造商有法律義務向政府機構(gòu)報告不良事件（具體內(nèi)容見膳食補充劑不良事件報告）。

在美國法律和FDA 規(guī)章允許的范圍內(nèi)，F(xiàn)DA 向公眾提供從CAERS 數(shù)據(jù)庫中提取的原始數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)以ASCII 格式提供，數(shù)據(jù)包括以下內(nèi)容：人口統(tǒng)計和管理信息，以及CAERS 報告編號；來自案例報告的產(chǎn)品信息；來自報告的癥狀信息；從報告中獲得的患者使用產(chǎn)品的后果。

數(shù)據(jù)文件包含消費者和醫(yī)護人員報告的數(shù)據(jù)、行業(yè)自愿報告的數(shù)據(jù)，以及從2004年1月開始的膳食補充劑行業(yè)強制性報告的數(shù)據(jù)。CFSAN 將每季度提取原始數(shù)據(jù)，并適時發(fā)布。在CAERS中出現(xiàn)的不良事件報告，并不意味著FDA 已經(jīng)確定所列出的產(chǎn)品是導致某不良事件的原因。報告中的信息并不足以確定報告的事件與產(chǎn)品的使用之間是否存在相關性。

1.1 CAERS 信息的使用

對于FDA 來說，CAERS 是一個有用的工具，例如尋找可能與市場營銷產(chǎn)品相關的新的安全問題，評估制造商對報告要求的遵從性，并回應外部的信息請求。CFSAN 的臨床評估人員對CAERS 的報告進行評估，以監(jiān)測消費者使用產(chǎn)品的安全性。如果在CAERS中確定了一個潛在的安全問題，就會進行進一步的評估。根據(jù)對潛在安全問題的評估，F(xiàn)DA 可能會采取監(jiān)管措施來提高產(chǎn)品安全性和保護公眾的健康，向公眾傳達新的安全信息，或者在極少數(shù)情況下，將產(chǎn)品下架。

1.2 CAERS 報告主體

在美國，醫(yī)護人員和消費者報告不良事件和產(chǎn)品投訴是自愿的。美國食品藥品管理局可直接從醫(yī)護人員（如醫(yī)生、藥劑師、護士和其他人）和消費者（如患者、家庭成員、律師和其他人）獲得一些不良事件和產(chǎn)品投訴報告。醫(yī)護人員和消費者也可能向產(chǎn)品制造商報告不良事件。如果制造商收到與膳食補充劑有關的嚴重不良事件報告，制造商必須按照法律規(guī)定將報告送交FDA。消費者、醫(yī)護人員和制造商自愿提交的報告，以及膳食補充劑制造商的強制性報告，都被納入了CAERS。

1.3 CAERS 中包含的不良事件類型

CAERS 數(shù)據(jù)庫中收集任何與食品、膳食補充劑或化妝品有關的不良事件或投訴。這些可以包括小到重大的醫(yī)療事件，也可包括對產(chǎn)品的味道或色澤不佳，包裝破損，以及其他非醫(yī)療問題的投訴。

1.4 CAERS 數(shù)據(jù)的局限性

CAERS 數(shù)據(jù)具有局限性。關于產(chǎn)品不良事件報告和該產(chǎn)品在CAERS 不良事件報告總數(shù)僅是報告信息的反映，并且不代表FDA 就此產(chǎn)品是否導致不良事件的發(fā)生作出了結(jié)論。對于任何給定的報告，都不能確定可疑產(chǎn)品是否引起了不良反應。

向FDA 提交的報告中，提供信息的質(zhì)量和可靠性方面各不相同。有些向FDA 提交的報告并不一定包括所有數(shù)據(jù)，比如個人是否同時患有其他疾病，或者同時使用其他產(chǎn)品或藥物；可能沒有準確或完整的聯(lián)系信息便于FDA 進一步了解不良事件更多信息，或者投訴者可能選擇不參與后續(xù)調(diào)查。當一份報告中缺少重要信息時，F(xiàn)DA 將很難全面評估產(chǎn)品是否導致了不良事件。

鑒于這些報告中的信息并沒有經(jīng)過科學或其他方面去驗證因果關系，因此不能用于評估影響（發(fā)生率）或評估風險。

1.5 CFSAN 對CAERS 數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制

當收到報告時，F(xiàn)DA 會刪除重復的報告。例如，如果一個消費者提交了一個報告，而后他們的醫(yī)生也提交了報告，F(xiàn)DA 就刪除其中一個報告。然而，在向公眾公布這些報告之前，F(xiàn)DA 并不一定會對這些報告進行調(diào)查。

1.6 CAERS 數(shù)據(jù)的公開

CAERS 的數(shù)據(jù)可以在法律和FDA規(guī)定范圍內(nèi)，以下列方式向公眾開放：

a.CAERS 數(shù)據(jù)文件：提供從CAERS 數(shù)據(jù)庫中提取單個案例安全報告原始數(shù)據(jù)。

b.openFDA：提供一個用于自動查詢不良事件報告的API。

c.通過向FDA 發(fā)送信息公開（FOI）請求，也可以獲得來自CAERS 數(shù)據(jù)庫的信息[11]。

2.CFSAN 官網(wǎng)公布的 CAERS數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)的收集情況

2.1 2004年至2018年3月總體情況

FDA 官網(wǎng)目前公布了兩批CAERS數(shù)據(jù)庫的相關數(shù)據(jù)，分別為2004年至2013年和2014年至2018年3月的數(shù)據(jù)。匯總2004年至2018年3月 CFSAN CAERS 收到的不良事件報告數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，共收到報告104 578件。各年數(shù)據(jù)收到的不良事件報告總數(shù)基本呈逐年上升趨勢。從報告產(chǎn)品類別來看，主要以Vit/Min/Prot/Unconv Diet（Human/Animal）為主，共收到報告52 549 件，占總報告數(shù)的50%；其次是化妝品相關的不良事件報告和投訴，共收到報告20 226 件，占總報告數(shù)的19%；收到其他產(chǎn)品的報告共計31 803 件，占總報告數(shù)的31%。2004年至2018年3月，不良事件報告情況見圖1，不良事件報告產(chǎn)品分布情況見圖2。

圖1 2004年至2018年3月 CFSAN CAERS 收到的不良事件報告和投訴情況

圖2 2004年至2018年3月 CFSAN CAERS 收到的不良事件報告和投訴產(chǎn)品分布情況

2.2 兩個時間段各自基本情況

2004年至2013年間，共收到報告49 624 件。從報告產(chǎn)品類別來看，主要以Vit/Min/Prot/Unconv Diet（Human/Animal）為主，共收到報告24 590 件，占總報告數(shù)的50%；共收到化妝品相關報告2661 件，占總報告數(shù)的5%；收到其他產(chǎn)品的報告共計22 373 件，占總報告數(shù)的45%。不良事件報告產(chǎn)品分布情況見圖3。

2014年至2018年3月間，共收到報告54 956 件。從報告產(chǎn)品類別來看，主要以Vit/Min/Prot/Unconv Diet（Human/Animal） 為主， 共收到報告27 959 件，占總報告數(shù)的51% ；共收到化妝品相關報告17 565件，占總報告數(shù)的32% ；收到其他產(chǎn)品的報告共計9432 件，占總報告數(shù)的17%。不良事件報告產(chǎn)品分布情況見圖4。

由此可見，Vit/Min/Prot/Unconv Diet（Human/Animal）類產(chǎn)品相關不良事件的報告比例在CAERS 數(shù)據(jù)庫收集的數(shù)據(jù)總數(shù)中一直占有很大比例。2014年以后，化妝品相關的不良事件報告數(shù)量明顯增多。

2.3 嬰兒配方乳粉不良事件報告情況

2004年至2018年3月，CAERS數(shù)據(jù)庫中共收到嬰兒食品相關不良事件報告1286 件，占收到報告總數(shù)的1.23%。其中與嬰兒配方乳粉相關報告16 件。具體信息見表1。

圖3 2004年至2013年CFSAN CAERS 收到的不良事件報告產(chǎn)品分布情況

圖4 2014年至2018年3月 CFSAN CAERS 收到的不良事件報告產(chǎn)品分布情況

表1 CFSAN CAERS 2004年至2018年3月收到的嬰兒配方乳粉不良事件報告情況匯總

2.4 醫(yī)用食品不良事件報告情況

以“medical food”作為關鍵詞在CAERS數(shù)據(jù)庫（2004年至2018年3月）中“Reported Brand/Product Name”項下檢索，共檢索13 條報告記錄。具體信息見表2。

表2 CFSAN CAERS 2004年至2018年3月收到的醫(yī)用食品相關不良事件報告情況匯總

表3 FDA 藥品、器械和食品不良事件報告情況

2.5 openFDA 官網(wǎng)公布的不良事件收集情況

根據(jù)FDA 官網(wǎng)openFDA 網(wǎng)站公布的數(shù)據(jù)顯示[12]，自openFDA 系統(tǒng)運行截至2018年9月8日，收到藥品、器械和食品不良事件報告數(shù)分別為：9 140 678 件、7 437 003 件和65 523件，其中食品不良事件報告占這三大類產(chǎn)品不良事件報告總數(shù)的0.4%。詳見表3。

四、膳食補充劑不良事件報告

膳食補充劑包括維生素、礦物質(zhì)、草本、氨基酸、乳清蛋白等，無須FDA 批準即可上市銷售。因此，對消費者、醫(yī)護人員和相關行業(yè)從業(yè)者來說，向FDA 報告使用膳食補充劑導致的健康相關嚴重反應或疾病（也稱為不良事件）尤其重要，F(xiàn)DA 可依此采取行動來保護公眾免受不安全產(chǎn)品的侵害。

根據(jù)FDA 官網(wǎng)公示信息，嚴重的反應或疾病主要包括：瘙癢、皮疹、蕁麻疹、喉嚨/ 嘴唇/ 舌頭腫脹、喘息；低血壓、暈厥、胸痛、氣短、心悸、不規(guī)則心跳；嚴重、持續(xù)惡心、嘔吐、腹瀉或腹痛；排尿困難，排尿減少；疲勞、食欲減退、皮膚發(fā)黃、眼睛發(fā)癢、尿液發(fā)黑；嚴重關節(jié)/肌肉疼痛；說話含糊不清，一側(cè)面部、手臂、腿、視力（中風）功能減弱；鼻或牙齦出血異常；尿液、糞便、嘔吐物或痰中有血液；顯著的情緒、認知或行為改變、自殺傾向；急診就診[13]。

1.《膳食補充劑和非處方藥消費者保護法》及《膳食補充劑嚴重不良事件報告》

2006年12月22日，總統(tǒng)簽署了《膳食補充劑和非處方藥消費者保護法》（Pub.L.109-462）。該法修改了《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法案》（FD&C 法案）中關于無須申請批準的情況下銷售的膳食補充劑和非處方藥品的不良事件報告和記錄。《膳食補充劑和非處方藥消費者保護法》于2007年12月22日生效，不適用于除膳食補充劑以外的其他食品[14]。根據(jù)《膳食補充劑和非處方藥消費者保護法》的要求，CFSAN營養(yǎng)產(chǎn)品、標簽和膳食補充劑辦公室（ONPLD），膳食補充劑項目部制定了關于膳食補充劑不良事件報告和記錄保存問答的行業(yè)指南。同時，該法中的膳食補充劑嚴重不良事件報告部分作為一個獨立的法規(guī)章節(jié)，被收錄在《聯(lián)邦法規(guī)》21CFR 9H 嚴重不良事件報告第379aa-1 部分。

2.膳食補充劑不良事件報告基本術語

2.1 不良事件

是指任何與食用膳食補充劑相關的不利于健康的事件。

2.2 嚴重不良事件

是指導致以下結(jié)果的事件：a.導致死亡，危及生命，住院治療，永久性或嚴重致殘或喪失勞動能力，先天性畸形或出生缺陷；b.基于合理的醫(yī)學判斷，需要采用醫(yī)學或治療干預才能阻止“a”中描述的結(jié)果發(fā)生。

2.3 嚴重不良事件報告

是指當膳食補充劑的制造商、包裝商或分銷商收到與美國膳食補充劑的使用有關的嚴重不良事件報告時，必須向FDA提交的報告[14]。

3.基本要求

3.1 報告主體

名稱根據(jù)FD&C 法案第403（e）（1）的要求出現(xiàn)在美國境內(nèi)銷售的膳食補充劑標簽上的制造商、包裝商或經(jīng)銷商，必須向FDA 提交與膳食補充劑有關的所有嚴重不良事件報告。《膳食補充劑和非處方藥消費者保護法》將需要向FDA 提交嚴重不良事件報告的實體稱為“責任人”。

3.2 零售商

零售商通常不需要提交嚴重的不良事件報告。是否要求零售商提交其銷售的膳食補充劑的嚴重不良事件報告主要有兩個決定因素：①零售商的名稱是否出現(xiàn)在膳食補充劑的標簽上；②如果是，零售商是否與膳食補充劑的制造商或包裝商簽訂了協(xié)議，將獲知的所有與膳食補充劑相關的不良事件直接報告給制造商或包裝商，再由制造商或包裝商按要求提交報告。

膳食補充劑標簽上標明其名稱的零售商，可以協(xié)議授權膳食補充劑的制造商或包裝商向FDA 提交該食品補充劑所需的不良事件報告。通過膳食補充劑標簽上的地址或電話號碼向零售商報告的與該膳食補充劑有關的所有不良事件，零售商將這些信息提供給制造商或包裝商。如果訂立了此類協(xié)議，并且零售商遵守其將收到的膳食補充劑不良事件報告轉(zhuǎn)發(fā)給另一方（即制造商或包裝商）的義務，則零售商沒有義務向FDA 報告膳食補充劑的任何嚴重不良事件。同樣，如果零售商的名字沒有出現(xiàn)在膳食補充劑的標簽上，也不用向FDA 報告膳食補充劑的任何嚴重不良事件。

4.報告的提交

4.1 報告時間

通過膳食補充劑標簽上標識的地址或電話號碼報告的嚴重不良事件報告，以及責任人在首次報告后1年內(nèi)收到的與已報告的嚴重不良事件相關的新的醫(yī)學信息的后續(xù)報告，應當自收到報告后15 個工作日內(nèi)提交。盡管FD&C 法案第761（c）中沒有明確規(guī)定責任人通過其他方式（郵件或傳真）收到的嚴重不良事件報告的期限，F(xiàn)DA 建議責任人在收到所有嚴重不良事件報告后均應在15 個工作日內(nèi)提交。

及時提交嚴重不良事件報告對公眾健康是重要的。如果不及時通知與膳食補充劑有關的所有嚴重不良事件，F(xiàn)DA 將無法迅速進行調(diào)查和跟蹤，這反過來可能導致發(fā)現(xiàn)安全問題時延遲向公眾報警。因此，僅僅因為向責任人報告不良事件的媒介而延遲向FDA 報告某些嚴重不良事件將降低不良事件報告作為膳食補充劑可能存在安全問題的早期預警信號的有效性。因此，CFSAN ONPLD 的膳食補充劑項目部制定的關于膳食補充劑不良事件報告和記錄保存問答的行業(yè)指南中建議責任人收到的所有嚴重不良事件報告應在收到后15 個工作日內(nèi)向FDA 報告，而不考慮責任人以何種途徑收到初始報告。一旦責任人收集到所有最小數(shù)據(jù)元素（即，可識別的患者、初始報告者、負責人的身份和聯(lián)系信息、可疑的膳食補充劑和嚴重不良事件），15 個工作日的時鐘就開始運行。該日期為第0 天，并應在上報表格中相應欄目中填寫收到初始報告的日期。

4.2.嚴重不良事件報告中的最小數(shù)據(jù)元素

關于膳食補充劑的任何嚴重不良事件報告應至少包括以下5 個數(shù)據(jù)元素。這些要素對FDA 避免其不良事件報告數(shù)據(jù)庫中的重復、解釋不良事件的重要性、促進隨訪和檢測欺詐是必要的：

a.可識別的患者信息；b.可識別的初始報告人信息；c.責任人的身份及聯(lián)系方式（如向FDA 提交報告的生產(chǎn)商、包裝商或分銷商）；d.可疑的膳食補充劑；e.嚴重不良事件或致命結(jié)果。

4.2.1 可識別的患者信息

具有可識別的患者信息意味著提供足夠的信息來證明某個人經(jīng)歷了嚴重的不良事件。如在“患者標識符”下填寫“一些消費者”是不夠的；但如果將患者標識符列出為“老年婦女”或“青年男子”的報告就足夠了，因為有足夠的信息來評估特定的人群經(jīng)歷了嚴重不良事件?？勺R別信息包括：年齡或年齡類別（例如，青少年、成年人、老年人）、性別、首字母、出生日期、姓名或患者識別號碼。比如一份報告說，“一個老年婦女有過敏反應”或“一個年輕人經(jīng)歷過敏反應”，這樣的信息就足夠了。

如果提交給責任人的報告涉及一些群體或不清楚涉及人數(shù)，如“一些大學生發(fā)生過敏反應”，責任人應跟蹤了解患者的數(shù)量，然后針對每個可識別的患者向FDA 提交單獨的報告。責任人應區(qū)分每個患者，以便明確單獨的嚴重不良事件報告不是單個不良事件的重復報告。

為了保護患者的隱私，不應該用姓名或地址來標識他/她；相反，責任人為每個嚴重不良事件報告指定代碼（例如，受傷者的姓名）。在責任人需要跟蹤的情況下，所分配的代碼將允許責任人交叉引用患者的識別信息和聯(lián)系信息。

4.2.2 可識別的初始報告者信息

最初的報告人是首先將嚴重不良事件通知責任人的人，可以是患者、家庭成員或某些其他人（例如醫(yī)生、藥劑師）?？勺R別的初始報告者信息包括個人標識符（例如姓名）、從業(yè)標識符（例如醫(yī)生、護士、藥劑師）或聯(lián)系信息（例如電子郵件地址、電話號碼）。除了在表格上要求的聯(lián)系信息之外，如果可能的話，還應該提供最初的報告者的電子郵件地址。

有時需要個人判斷來決定報告者是否會被認為是可識別的。如果最初的報告者是第三方，并且只提供有限的關于嚴重不良事件的信息（例如“我的鄰居告訴我一個朋友服用某個產(chǎn)品后得了重病”），那么責任人應該設法獲得了解不良事件發(fā)生個人的相關人信息（例如電話號碼或電子郵件地址）。然后，責任人應跟蹤該人以獲得足夠的信息，向FDA 提交嚴重不良事件報告。

如果最初的報告者要求責任人不要將報告者的姓名和聯(lián)系信息轉(zhuǎn)發(fā)給FDA，則責任人可以在不識別報告者的情況下提交報告，只要責任人將聯(lián)系信息保存在檔案中，以便FDA 或企業(yè)需要備查。對于這些報告，責任人應該在報告表格的初始報告者信息欄中填寫“要求匿名”。

4.2.3.責任人的身份及聯(lián)系方式

指向FDA 提交報告的生產(chǎn)商、包裝商或分銷商的位置信息及具體位置聯(lián)系方式。

4.2.4 可疑的膳食補充劑

對于可疑的膳食補充劑，提供完整的產(chǎn)品名稱，包括品牌名稱和任何其他已知的產(chǎn)品屬性。所提供的信息應足以唯一地識別可疑產(chǎn)品并將其與其他類似命名的產(chǎn)品區(qū)分開來。例如“維生素C”或“多維生素”將不被認為是完整的產(chǎn)品名稱。需要唯一地識別產(chǎn)品的信息包括產(chǎn)品的物理形式（例如片劑、粉末、凝膠帽、棒）；規(guī)格（例如120 mg）；口味（如果有的話）；包裝形式和大?。ɡ?20 片/瓶）。

如果嚴重不良事件涉及由同一責任人制造、包裝或分銷的多種膳食補充劑，則該責任人應僅向FDA 提交一份嚴重不良事件報告，在表格或上報系統(tǒng)中列出所有可疑產(chǎn)品的信息。

如果嚴重不良事件涉及不需批準可銷售的非處方藥產(chǎn)品以及由同一責任人制造、包裝或分發(fā)的膳食補充劑，并且最初報告人認為每種產(chǎn)品都是可疑的，則該責任人應向CDER 和CFSAN 均提交嚴重不良事件報告。報告中應列明兩個可疑產(chǎn)品的信息，并且應該使用一個制造商的報告編號。

如果嚴重不良事件涉及多個可疑的膳食補充劑，這些可疑的膳食補充劑是由一個以上的責任人（例如制造商A 和B）制造、包裝或分銷的，并且如果事件被報告給一個責任人（制造商A），則該責任人（制造商A）必須向FDA 提交一份嚴重不良事件報告，該報告“可疑產(chǎn)品”部分中應標識其自己的產(chǎn)品和制造商B的產(chǎn)品，并提交制造商A 的產(chǎn)品標簽的副本。制造商A 還應向制造商B 發(fā)送提交的報告副本（包括制造商A 的報告編號）。如果制造商B 收到這樣的報告，那么制造商B 必須提交他自己的嚴重不良事件報告，并在報告中引用制造商A 的報告編號。同時提交制造商B 的產(chǎn)品標簽的副本。

只要責任人收到該公司產(chǎn)品在美國使用時發(fā)生嚴重不良事件的信息，就應該提交報告。如果嚴重不良事件涉及已停產(chǎn)的膳食補充劑，責任人仍必須向FDA 提交報告。責任人應在報告中說明產(chǎn)品已停產(chǎn)的情況。

4.2.5 嚴重不良事件或致命后果

除了死亡之外的嚴重不良事件至少應根據(jù)體征（包括異常實驗室發(fā)現(xiàn)）、癥狀或疾病診斷進行描述，以便報告。因此，一份聲稱患者“遭受了不確定的傷害”“遭受了不可彌補的損害”“生病了”的報告是被認為不夠具體的。如果初始報告人沒有提供任何體征、癥狀或診斷，則責任人應根據(jù)需要跟進，以便從初始報告者、患者或（在患者許可下）醫(yī)護人員那里獲得更多信息。

即使導致死亡的事件是未知的，致命結(jié)果（死亡）的報告也應滿足嚴重不良事件的最低描述。這種報告還應當包括與死亡有關的任何其他可用信息（例如與死亡有關的不良事件）。

4.3 嚴重不良事件報告提交的材料

4.3.1 膳食補充劑的標簽需隨報告一起提交

責任人應提交患者使用的產(chǎn)品完整的外包裝/容器標簽和內(nèi)包裝標簽的副本。如果患者使用的產(chǎn)品已經(jīng)明確標識，但責任人沒有患者自己的標簽的副本，責任人應當提交與患者使用的產(chǎn)品標簽相同或相近的原件或復印件，或者責任人盡量提交與患者使用標簽信息接近的標簽。

由于某種原因，無法確定患者食用膳食補充劑的確切標簽，比如標簽隨時間變化或無法確定患者使用的具體產(chǎn)品，則責任人可提交最有可能是患者食用產(chǎn)品的標簽副本?；蛘呖梢蕴峤蛔钣锌赡芘c報告相關多個產(chǎn)品的標簽。此外，如果標簽自不良事件發(fā)生以來已經(jīng)改變，則責任人也可以提交產(chǎn)品當前標簽的副本。

對于提交紙質(zhì)FDA 3500A 表格的責任人，以上信息應與嚴重不良事件報告一同郵寄；對于通過FDA 安全報告門戶提交電子版的責任人，應當以“附件”形式上傳標簽的電子版。

4.3.2 產(chǎn)品標簽以外的其他材料

作為嚴重不良事件報告的一部分，F(xiàn)DA 建議責任人酌情附上下列文件：a.醫(yī)院出院情況摘要；b.尸檢報告；c.相關實驗室數(shù)據(jù)；d.其他重要臨床數(shù)據(jù)。這些文件或信息可以由責任人選擇并隨報告一同提交。

4.3.3 膳食補充劑樣品不需要提交

4.4.嚴重不良事件報告的提交方式

4.4.1 強制報告

膳食補充劑制造商、包裝商和分銷商必須使用紙質(zhì)MedWatch 表格、FDA 3500A 表格或FDA 安全報告門戶提交與其產(chǎn)品相關的嚴重不良事件。

4.4.2 自愿報告

與膳食補充劑相關的不良事件自愿報告可以使用MedWatch 表格、FDA 3500 表格或FDA 安全報告門戶提交。

膳食補充劑不良事件自愿報告包括：

（1）由消費者、醫(yī)護人員或除膳食補充劑制造商、包裝商或經(jīng)銷商之外的其他主體提交的任何不良事件報告。

（2）由膳食補充劑制造商、包裝商或分銷商為其產(chǎn)品提交的非嚴重不良事件報告。

（3）由膳食補充劑制造商、包裝商或分銷商為其產(chǎn)品提交的嚴重不良事件報告，而該企業(yè)并不是必須報告嚴重不良事件的“責任人”。例如，經(jīng)銷商的名字出現(xiàn)在膳食補充劑標簽上，經(jīng)銷商是嚴重不良事件的“責任人”，但膳食補充劑的制造商可能選擇向FDA 提交嚴重不良事件報告。在這種情況下，F(xiàn)DA 將接受同樣的嚴重不良事件的自愿報告和強制報告。

4.5 新的醫(yī)療信息

在初次報告1年內(nèi)收到的任何新的醫(yī)療信息必須提交FDA。鑒于新的醫(yī)療信息是與嚴重不良事件報告有關的記錄，因此FDA 要求即使新的醫(yī)療信息是在嚴重不良事件報告后1年以后收到的，雖不必報告，也必須將其放在嚴重不良事件的文件中保存6年。雖然在向FDA 提交嚴重不良事件1年后收到新的醫(yī)療信息不強制要求提交，但FDA 鼓勵自愿提交這些信息，以便能獲得一份完整的評估報告。

4.5.1 提交時間

這些新的醫(yī)療信息必須在制造商、包裝商或經(jīng)銷商收到后15 個工作日內(nèi)提交FDA。

4.5.2 提交方式

提交新的醫(yī)療信息（例如，醫(yī)療記錄）不需要在FDA 3500A 表格或FDA 安全報告門戶上填寫新報告。FDA 安全報告門戶允許用戶以電子方式更新先前通過門戶提交的嚴重不良事件報告。提交后續(xù)報告，首先電子訪問先前提交的報告：①訪問作為賬戶持有人提交的報告：從安全報告門戶的主頁登錄。從“提交的后續(xù)報告”列表中選擇適當?shù)囊郧疤峤坏膱蟾?。②訪問作為客戶提交的報告：從“安全報告門戶”主頁中，單擊“作為客戶報告”。在“新客戶報告”屏幕上，選擇“跟蹤以前作為客戶門戶用戶提交的報告”。在出現(xiàn)的文本框中輸入適當?shù)膱蟾鏄俗R鍵。

一旦選擇了適當?shù)膱蟾孢M行隨訪，在隨訪報告的附件部分附上新的醫(yī)療信息的電子版本。如果之前提交的嚴重不良事件報告是采用紙質(zhì)表格FDA 3500A 的形式，提交新的醫(yī)療信息則僅需將初始嚴重不良事件報告的副本附在同一表格中新的醫(yī)療信息的副本上。沒有必要從初始嚴重不良事件報告中重新提交任何附件。

4.5.3 報告的合并

首次報告是通過FDA 安全報告門戶提交的，責任人會收到一封電子郵件，包含提交報告時印有時間戳的副本。該副本中包含一個單獨的案例安全報告編號，以便在后續(xù)報告中標識首次報告。如果采用紙質(zhì)表格提交首次報告，則FDA 不向責任人提供此編號。

因此，使用紙質(zhì)版本報告有關新的醫(yī)療信息，如果新的醫(yī)療信息中包括MedWatch 表格3500A 中初始嚴重不良事件報告的副本時， FDA 將把首次提交的報告和新的醫(yī)療信息報告合并為一份報告。使用電子版本提交新的醫(yī)療信息報告，系統(tǒng)將通過報告編號自動將新的醫(yī)療信息報告與初始報告相關聯(lián)。

4.6 記錄的保存與檢查

4.6.1 保存

依據(jù)Pub.L.109-462，責任人應將收到的不良事件報告記錄保存6年。責任人必須保存每一個嚴重不良事件報告相關的所有記錄，保存期限為6年。這些記錄至少應包括以下復印件：

a.責任人向FDA 提交的嚴重不良事件報告，含附件。

b.責任人收到的與嚴重不良事件相關的新醫(yī)療信息。

c.向FDA 報告的與嚴重不良事件相關的新醫(yī)療信息。

d.責任人與初始報告者、提供與不良事件有關信息的任何其他人之間通信和記錄。

同時，向相關膳食補充劑的制造商、包裝商或分銷商提交的非嚴重不良事件的報告，應連同其他任何相關記錄（例如與不良事件報告人的通信記錄）一起保存，并應記錄責任人對此事件的評估是非嚴重的。所有此類非嚴重不良事件報告同嚴重不良事件報告一樣，必須保存6年。

嚴重的和非嚴重的不良事件的記錄可電子化保存與維護。為滿足FD&C 法案[21 U.S.C.379aa-1（e）（1）] 第761（e）（1）條的要求而創(chuàng)建和維護的電子記錄，須符合《聯(lián)邦法規(guī)》21 章第11 款（簡稱：21CFR 11 款）的要求。因此，如果以電子方式維護記錄，則必須符合21CFR 11 款中所包含的電子記錄要求。

4.6.2 數(shù)據(jù)檢查

依 據(jù)Pub.L.109-462 和FD&C 法案第704 節(jié)（21U.S.C.374），責任人應準許一位被授權人有權查閱保存的記錄。被授權人指衛(wèi)生和人類服務部的職員或雇員，應取得相應證書，人選由秘書長決定，且所查閱內(nèi)容也由秘書長決定。被授權者可以查閱膳食補充劑制造商、包裝商和分銷商必須保存和維護的所有不良事件報告記錄。

4.7 信息保護

根據(jù)要提交的嚴重不良事件報告，包括按規(guī)定提交新的醫(yī)學信息，以及資源提交的不良事件報告，均應遵循：

a.FD&C 第756 節(jié)規(guī)定獲得的安全報告，且同時附有一份聲明，該聲明作為報告的一部分，公開披露，企業(yè)提交該報告或記錄并不是承認不良事件是由該產(chǎn)品直接導致或促成的。

b.《美國法典》第5 篇第552a 節(jié)（通常指《隱私權法案》）規(guī)定獲得的個人記錄，以及醫(yī)療檔案或類似檔案，上述資料的披露將違反《美國法典》第5 篇第552a 節(jié)的規(guī)定（通常指《信息自由法案》）（除非所有個人身份信息都經(jīng)過編輯，否則不得公開）[15]。

五、關于嬰兒配方乳粉

1.基本情況

FD&C 將嬰兒配方乳粉定義為“接近母乳或完全或部分作為母乳代用品，僅適用于嬰兒的特殊膳食食品”[16]，并將嬰兒定義為不超過12 個月的人[17]。由于嬰兒配方食品是食品的一種，因此食品法規(guī)亦適用于嬰兒配方乳粉。嬰兒配方乳粉通常被弱勢群體在生長和發(fā)展的關鍵時期用作唯一的營養(yǎng)來源，因此除了食品的法規(guī)要求之外，F(xiàn)DA 制定了額外要求，即FD&C 法案第412 節(jié)、第106 節(jié)和107節(jié)。食品安全與應用營養(yǎng)中心（CFSAN）負責嬰兒配方乳粉的管理。營養(yǎng)產(chǎn)品、標簽和膳食補充劑辦公室（ONPLD）對嬰兒配方乳粉具體事項責任。食品添加劑安全辦公室（OFAS）負責食品配料和包裝。

ONPLD 評估嬰兒配方乳粉制造商是否符合FD&C 第412 條要求，并向OFAS 咨詢嬰兒配方乳粉成分和嬰兒配方乳粉包裝材料的安全性。OFAS 依據(jù)FD&C 第201 節(jié)和409 節(jié)評估擬用于嬰兒配方乳粉或與嬰兒配方乳粉接觸物質(zhì)的安全性。嬰兒配方乳粉上市不需經(jīng)過FDA 批準。但在美國銷售的所有配方乳粉必須滿足《聯(lián)邦法規(guī)》中的相關營養(yǎng)要求，嬰兒配方乳粉制造商必須在銷售新配方乳粉之前通知FDA[16]。

2.關于不良事件報告情況

FDA 沒有專門制定嬰兒配方食品不良事件報告相關的文件，依據(jù)FD&C 第412 條規(guī)定的責任監(jiān)管嬰兒配方食品。

2.1 制造商

法規(guī)要求嬰兒配方乳粉制造商在生產(chǎn)和貨架期內(nèi)測試產(chǎn)品組成，保存每批嬰兒配方乳粉的生產(chǎn)、測試和分銷記錄，并執(zhí)行良好生產(chǎn)規(guī)范和質(zhì)量控制程序。

此外，法規(guī)要求嬰兒配方乳粉制造商保存所有投訴的記錄，其中一些投訴經(jīng)過審查，可以揭示產(chǎn)品可能存在對健康的危害。依據(jù)21 CRF，Chapter1，part 106，制造商應制作和保存定期排查的與審計有關的記錄，包括審計計劃和程序、審計結(jié)果以及根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)做出的任何改變的清單。制造商應隨時提供審計計劃和程序以及定期進行的審計的保證書，供授權檢查。制造商應維護審計程序，說明如何處理有關嬰兒配方乳粉的所有書面和口頭的投訴，并應嚴格遵循這些程序。程序中應包括審查涉及嬰兒配方乳粉的任何投訴，和確定是否需要調(diào)查可能存在危害健康的規(guī)定。當嬰兒配方乳粉的食用與嬰兒死亡之間存在因果關系可能性時，制造商應在收到此類信息15 天內(nèi)，按照FD&C法案第106.150 條要求進行調(diào)查并通知相關政府部門。制造商應將投訴文件分為兩類：一類是指嬰兒因食用該產(chǎn)品生病或需要醫(yī)護人員治療的投訴；另一類是指可能涉及可能危害健康，但不涉及嬰兒生病或需要由醫(yī)護人員治療的投訴。制造商應在投訴文件中包含與投訴有關的下列信息：a.嬰兒配方乳粉的名稱；b.生產(chǎn)總量；c.投訴人的姓名；d.投訴或電話談話或會議的備忘錄、與投訴人所有信件的復印件；e.通過查閱或者復印，對投訴進行評估所需的所有相關制造記錄和投訴調(diào)查記錄。當這些記錄的副本沒有保存在投訴文件中時，它們必須在FDA 要求的24小時內(nèi)提供；f.對投訴采取的一切行動；g.投訴的所有發(fā)現(xiàn)和評估。

制造商應在指定文件中保存與其收到的投訴有關的所有記錄，并應確保制造商和FDA 都能在24 小時內(nèi)獲得這些記錄[18]。

2.2 FDA

FDA 對制造嬰兒配方乳粉的所有工廠進行年度檢查。FDA 也在新工廠早期生產(chǎn)運行期間進行檢查。此外，如果FDA 確定摻假或冒牌生產(chǎn)的嬰兒配方乳粉對人體健康構(gòu)成危險，F(xiàn)DA 將授權專門機構(gòu)發(fā)起強制召回[16]。

六、關于醫(yī)用食品

醫(yī)用食品是指在醫(yī)生的指導下使用，基于公認的科學原理、根據(jù)醫(yī)學對特定疾病或狀況下獨特的營養(yǎng)需求評價之上，專門配制或食用的食品[見21 CFR101.9（j）（8）]。該詞最初出現(xiàn)在《孤兒藥修正案》中[1988，21，USC360ee（B）（3）]。此定義以引用方式于1990年11月納入《營養(yǎng)標簽與教育法》（P.L.101-535），于1993年1月被納入強制性營養(yǎng)標識規(guī)定中。

一般來說，醫(yī)用食品必須至少符合下列標準：a.為口服或管飼食品；b.被標記為一種醫(yī)療紊亂、疾病或狀況下食用的食品；c.在醫(yī)生指導下使用，并且是主要通過醫(yī)院、診所和其他醫(yī)療機構(gòu)獲得。醫(yī)用食品一詞并不指患者食用的所有食品。醫(yī)用食品是針對嚴重疾病或需要該產(chǎn)品作為主要治療模式的患者而專門配制和加工的食物（而不是天然狀態(tài)下使用的天然食品）。典型的醫(yī)用食品是腸內(nèi)營養(yǎng)產(chǎn)品，即通過胃腸道提供、口服或通過管或?qū)Ч芴峁┑漠a(chǎn)品。醫(yī)用食品可分為以下四類：a.全營養(yǎng)配方；b.非全營養(yǎng)配方，使用前可與其他產(chǎn)品混合的組件產(chǎn)品（例如蛋白質(zhì)、碳水化合物或脂肪組件）；c.12 個月齡以上患者代謝（遺傳）障礙配方；d.口服補液產(chǎn)品。1972年以前，F(xiàn)DA 將醫(yī)用食品納入藥品模式管理。為促進產(chǎn)品的發(fā)展和應用，1972年將這類產(chǎn)品從藥品分類中分離出來，歸為特殊營養(yǎng)食品。目前，市場上的醫(yī)用食品廣泛應用于危重患者和老人來作為其維持生命的一種方法。這些產(chǎn)品僅需要遵守美國法規(guī)中對普通食品的安全和標簽規(guī)定[19]。因此，在美國，醫(yī)用食品沒有獨立的不良事件報告體系。關于一般食品的不良事件報告程序和途徑亦適用于醫(yī)用食品的不良事件報告。由于醫(yī)用食品食用人群的特殊性，F(xiàn)DA 通過對美國境內(nèi)和國外醫(yī)用食品企業(yè)實施年度檢查來確保產(chǎn)品持續(xù)安全性和完整性。