李文遠(yuǎn) 李維 冷燕 熊永紅 夏中元

[摘要] lncRNA是非編碼RNA家族的一員，由于生物芯片和測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，lncRNA雖不具有編碼蛋白的功能，但其生物學(xué)作用被不斷展現(xiàn)，其中l(wèi)ncRNA與非編碼RNA中的miRNA相互偶聯(lián)發(fā)揮作用更是在多項(xiàng)病理過(guò)程中產(chǎn)生明確效果。糖尿病心肌缺血性疾病是圍術(shù)期防治的重點(diǎn)，lncRNA與糖尿病心肌缺血再灌注的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文主要從lncRNA的生物學(xué)作用闡述與糖尿病心肌缺血再灌注關(guān)系的研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病;心肌缺血再灌注;非編碼RNA;lncRNA

[中圖分類號(hào)] R587? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）08（a）-0050-04

[Abstract] lncRNA is a member of the non-coding RNA family. Due to the development of biochip and sequencing technology， lncRNA does not have the function of encoding proteins， but its biological effects are constantly demonstrated. lncRNAs and miRNAs are coupled with each other and produce a clear effect in a number of pathological processes. Diabetic myocardial ischemic diseasesare the focus of perioperative prevention and treatment. lncRNAs are closely related to the occurrence and development of diabetic myocardial ischemia-reperfusion. This paper mainly describes the research progress on the relationship between the biological effects of lncRNA and ischemia-reperfusion of diabetic cardiomyopathy.

[Key words] Diabetes mellitus; Myocardial ischemia/reperfusion; Non-coding RNA; lncRNA

糖尿?。―M）是一種代謝紊亂疾病，其特征是在禁食或餐后狀態(tài)下發(fā)生高血糖，導(dǎo)致器官功能障礙和隨后的結(jié)構(gòu)破壞，包括腎、神經(jīng)、心臟和血管等[1]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，全世界約有3.5億人患有DM，伴隨著嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡率，據(jù)報(bào)道，到2040年，大約5.52億人患有這種疾病[2]。據(jù)報(bào)道，年齡、性別、飲食、肥胖、體力活動(dòng)、飲酒以及吸煙都可能導(dǎo)致DM，均為DM的危險(xiǎn)因素[3]。這種疾病當(dāng)絕對(duì)流速或相對(duì)于組織需求增加時(shí)，冠狀動(dòng)脈血液供給心肌減少時(shí)發(fā)生心肌缺血[4]。心臟在缺血后再灌注會(huì)導(dǎo)致額外的細(xì)胞死亡并增加梗死面積，這被稱為心肌缺血/再灌注（I/R）損傷。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)患有DM的患者更容易罹患缺血性心臟病，與非DM人群相比，目前會(huì)發(fā)生更嚴(yán)重和致命的心肌梗死[5]。臨床上尚無(wú)治療缺血性心肌病的有效方法，主要針對(duì)心臟冠狀動(dòng)脈的再灌注來(lái)減少心肌的梗死程度，但心肌缺血后進(jìn)行再灌注可進(jìn)一步加重心肌組織的損傷。相比于非DM患者，DM患者I/R損傷發(fā)病率顯著升高，且心肌I/R損傷程度更為嚴(yán)重[6]。

報(bào)道稱，長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）屬于非編碼RNA家族，其長(zhǎng)度大于200個(gè)單位的核苷酸，但不具有編碼蛋白的作用，它介導(dǎo)多種疾病的過(guò)程，如阿爾茨海默病、癌癥以及心血管疾病等[7]。隨著生物芯片和測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多在心肌I/R中發(fā)揮作用的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，并通過(guò)探究其分子機(jī)制、信號(hào)通路及在疾病中發(fā)揮的生物學(xué)功能，可以為心肌I/R損傷提供新的治療靶點(diǎn)，毫無(wú)疑問(wèn)，lncRNA在心血管疾病中正在成為重要的調(diào)控元件，lncRNA在DM心肌I/R損傷的過(guò)程中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就lncRNA在DM心肌I/R損傷發(fā)病機(jī)制中的調(diào)控作用進(jìn)行綜述，以期為尋找治療該疾病的有效手段提供科學(xué)依據(jù)。

1 lncRNA的結(jié)構(gòu)

lncRNA存在于細(xì)胞核或細(xì)胞漿中，但是因?yàn)閘ncRNA具有0.2～2.0 kb的堿基長(zhǎng)度，它具有編碼少于100個(gè)氨基酸的潛能。根據(jù)其基因組的定位和背景可分為，①基因內(nèi)lncRNA：lncRNA序列完全來(lái)自另一個(gè)轉(zhuǎn)錄物的內(nèi)含子，這可以是真正獨(dú)立的轉(zhuǎn)錄物或前mRNA加工的產(chǎn)物;②基因間lncRNA：lncRNA序列不位于任何其他蛋白質(zhì)編碼基因座附近;③雙向lncRNA：lncRNA序列位于與蛋白質(zhì)編碼基因相反的鏈上，且與該基因的轉(zhuǎn)錄起始相距小于1000堿基對(duì);④正義lncRNA：lncRNA序列與蛋白質(zhì)編碼基因的正義鏈重疊;⑤反義lncRNA：lncRNA序列與蛋白質(zhì)編碼基因的反義鏈重疊[8]。與傳統(tǒng)蛋白質(zhì)編碼的RNA比較，雖然已經(jīng)在真核生物中發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種lncRNA，但許多是物種特異性且具有較差的保守性，但在其分子內(nèi)部卻含有較為保守的二級(jí)結(jié)構(gòu)[9]。

2 lncRNA的作用與機(jī)制

新一代測(cè)序技術(shù)表明，lncRNA的表達(dá)在發(fā)育過(guò)程中受到調(diào)控，其作用范圍從多能性的控制到譜系規(guī)范，雖然確定的lncRNA數(shù)量較少，但在X染色體失活與基因組印記、核區(qū)域化與結(jié)構(gòu)化、細(xì)胞分化、RNA剪接、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和染色質(zhì)修飾等生物過(guò)程中發(fā)揮重要作用[10]。lncRNAs的確切機(jī)制仍然很大程度上未知，并且是深入研究的主題，Wang和Chang提出將lncRNA的分子機(jī)制分為四大類：信令lncRNA、誘餌lncRNA、引導(dǎo)lncRNA和支架lncRNA。

2.1 表觀遺傳調(diào)控

在表觀遺傳學(xué)里，RNA的參與可以通過(guò)調(diào)控相同的DNA序列產(chǎn)生同樣的基因序列產(chǎn)生不同的表現(xiàn)形式的作用，而lncRNA是表觀遺傳領(lǐng)域的一類新型調(diào)控因子，可以通過(guò)修飾DNA、調(diào)控組蛋白和重組染色質(zhì)等過(guò)程調(diào)控表觀遺傳，所以在表觀遺傳進(jìn)程里lncRNA占據(jù)重要的地位。例如Kcnq1ot1、Airn、Xist和HOTAIR是4種lncRNA，其作用是促進(jìn)很大部分基因組區(qū)域甚至整個(gè)染色體的抑制性染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成，這個(gè)過(guò)程可通過(guò)募集表觀遺傳酶實(shí)現(xiàn)[11]。

2.2 轉(zhuǎn)錄調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

轉(zhuǎn)錄調(diào)控包括lncRNA與DNA和/或RNA其中的堿基進(jìn)行配對(duì)、修飾剪接位點(diǎn)和遮蔽啟動(dòng)子，最終作用為基因產(chǎn)生與原本不同的表達(dá)，進(jìn)一步使相應(yīng)蛋白質(zhì)的生成產(chǎn)生改變。轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的主要內(nèi)容為RNA的拼接、剪切、成熟和修飾穩(wěn)定性。此外，lncRNA還可在凋亡、增殖和侵襲等方面對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控[12]。

2.3 基因翻譯調(diào)控lncRNA

對(duì)mRNA穩(wěn)定性和翻譯過(guò)程進(jìn)行調(diào)控來(lái)調(diào)節(jié)基因的活性。研究表明，β淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE1）在阿爾茨海默?。ˋD）的病理過(guò)程進(jìn)展中扮演了關(guān)鍵的角色[13]。此外，有研究證實(shí)，lncRNA可以與miRNA形成穩(wěn)定的關(guān)系連接消除miRNA的作用，使miRNA對(duì)mRNA的作用失效，從而影響mRNA的表達(dá)。lncRNApseudo-NOS與神經(jīng)元性一氧化氮合酶（nNOS）結(jié)合后，通過(guò)影響核糖體與nNOS-pseudo-NOS復(fù)合物的結(jié)合抑制nNOS的翻譯。因此，lncRNA可通過(guò)mRNA來(lái)干預(yù)基因翻譯調(diào)控。

3 lncRNA與糖尿病心肌缺血再灌的關(guān)系

3.1 lncRNA與糖尿病的關(guān)系

DM是嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病之一，通常會(huì)伴隨相關(guān)癥狀體征如高血糖、體重減輕、多尿、糖尿、煩渴、血管病變和神經(jīng)病變等[14]。在DM病理過(guò)程中，血管病變的潛在機(jī)制仍然很不清楚，lncRNA被廣泛研究并稱為基因調(diào)節(jié)劑，實(shí)驗(yàn)表明，lncRNA MEG3在用AGE-BSA處理的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）中表達(dá)上調(diào)，此外對(duì)MEG3的抑制恢復(fù)了AGE-BSA對(duì)細(xì)胞活力和增殖的抑制;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MEG3是通過(guò)調(diào)節(jié)AGE-BSA處理的HUVEC中的miR-93表達(dá)從而激活下游的p21信號(hào)分子發(fā)揮其作用[15]，MEG3/miR-93/p21可能是DM血管細(xì)胞中的新型調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，并且具有對(duì)DM的潛在治療價(jià)值。在DM小鼠中證明過(guò)表達(dá)lncRNA H19可顯著增加Bax和caspase-3的表達(dá)，降低Bcl-2的表達(dá)，從而促進(jìn)海馬神經(jīng)元的調(diào)亡[16]。2型糖尿?。═2DM）是否患病是由遺傳和環(huán)境因素共同決定，通過(guò)收集100個(gè)健康個(gè)體和100個(gè)T2DM患者的外周血單核細(xì)胞（PBMC）中的lncRNA VIM-AS1和lncRNA CTBP1-AS2進(jìn)行定量RT-PCR和邏輯回歸分析得出結(jié)論，lncRNA VIM-AS1和 lncRNA CTBP1-AS2表達(dá)水平與T2DM易感性有關(guān)[17]。

3.2 lncRNA與心肌缺血再灌注的關(guān)系

缺血性心臟病是全世界死亡的主要原因，并且被推薦為冠狀動(dòng)脈疾病的最常見(jiàn)后果，但沒(méi)有有效的治療方法，最近研究表明，lncRNA在缺血性心臟病的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，為疾病的診治提供了新思路。心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄物長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lnc-MIAT）與微血管功能障礙密切相關(guān)，與非DM患者比較，DM視網(wǎng)膜病變患者的血漿lnc-MIAT水平顯著增加，增加的血漿lnc-MIAT水平與DM視網(wǎng)膜病變存在顯著相關(guān)[18]。研究表明，lncRNA可影響miRNA在心肌I/R損傷的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，在小鼠心肌I/R模型中l(wèi)ncRNA H19和H19衍生的miR-675表達(dá)上調(diào)，敲低H19顯著減少了梗死面積，增加了左心室收縮壓，并降低了左心室舒張末期壓力，而過(guò)表達(dá)miR-675則可以部分逆轉(zhuǎn)上述過(guò)程，此外還發(fā)現(xiàn)，PPARα是miR-675的靶基因，這些數(shù)據(jù)表明抑制H19表達(dá)保護(hù)心臟免受I/R的損傷可能是受到miR-675/PPARα軸的調(diào)節(jié)[19]。在I/R誘導(dǎo)的心肌損傷中自噬起著關(guān)鍵作用，而嗎啡后處理（MpostC）可治療改善細(xì)胞自噬[20]，其中l(wèi)ncRNA Urothelial carcinoma-associated 1（UCAI）在I/R心臟組織中表達(dá)減少而MpostC處理可顯著逆轉(zhuǎn)并且改善了心肌梗死面積和細(xì)胞自噬，后續(xù)研究證實(shí)，MpostC通過(guò)調(diào)節(jié)UCA1/miR-128/HSP70來(lái)減輕I/R誘導(dǎo)的心肌損傷[21]。

3.3 lncRNA與糖尿病心肌缺血再灌注的關(guān)系

糖尿病性心肌?。―CM）是DM的常見(jiàn)并發(fā)癥，可以導(dǎo)致心力衰竭、心律失常和猝死，其中細(xì)胞凋亡在DCM的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用[22]。lncRNA Kcnq1ot1參與許多心血管疾病，在高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞和DM小鼠心臟組織中Kcnq1ot1表達(dá)增加，當(dāng)沉默了Kcnq1ot1時(shí)可減輕凋亡的發(fā)生，減少細(xì)胞死亡，改善細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)異常和體外鈣超載，并改善體內(nèi)心臟功能和形態(tài)[23]，因此Kcnq1ot1可能成為DCM的新治療靶點(diǎn)。通過(guò)對(duì)lncRNA同源轉(zhuǎn)錄物反義RNA（HOTAIR）在DCM發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行受試者工作特征曲線分析發(fā)現(xiàn)與患有DM和健康對(duì)照的患者相比，在患有DCM的患者心肌組織和血清中HOTAIR表達(dá)顯著下調(diào)，推斷HOTAIR對(duì)DCM具有診斷價(jià)值;用高葡萄糖處理AC16人心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)HOTAIR過(guò)表達(dá)提高了AC16細(xì)胞的活力，同時(shí)促進(jìn)Akt磷酸化而PI3K/Akt抑制劑則降低了這種效果，說(shuō)明lncRNA HOTAIR可通過(guò)激活PI3K/Akt途徑增加心肌細(xì)胞的活力來(lái)改善DCM[24]。在糖尿病I/R大鼠心肌組織中發(fā)現(xiàn)lncRNA心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本（MIRT1）表達(dá)增加，核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路活化增加，心肌病理?yè)p傷面積、心肌纖維化程度和心肌細(xì)胞凋亡程度增加，氧化應(yīng)激和炎癥損傷程度增加;當(dāng)抑制MIRT1表達(dá)后NF-κB信號(hào)通路激活受到抑制，心功能和心肌病的損害減輕且上述病理過(guò)程都有所緩解，因此研究結(jié)果說(shuō)明MIRT1下調(diào)可通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路來(lái)改善糖尿病大鼠I/R過(guò)程中的心肌損傷[25]。通過(guò)在DM的I/R病理過(guò)程中對(duì)其他器官lncRNA表達(dá)及作用的研究，極有可能對(duì)心肌的保護(hù)產(chǎn)生啟發(fā)性意義。

4 總結(jié)與展望

盡管在心臟發(fā)生缺血后需要快速再灌注，但這種再灌注可能自相矛盾地造成細(xì)胞死亡和組織損傷。近年來(lái)，在理解再灌注損傷的機(jī)制方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，并制訂了一些使組織更能抵抗局部缺血或抑制再灌注損傷的策略。lncRNA廣泛存在于生物體細(xì)胞中，它能參與多種生理和病理的調(diào)節(jié)過(guò)程，已在腫瘤學(xué)領(lǐng)域中作為生物學(xué)標(biāo)志物和相應(yīng)的治療靶點(diǎn)被廣泛研究與應(yīng)用，但lncRNA在心肌I/R損傷中的研究尚處于起步階段。lncRNA在心肌I/R過(guò)程中起重要的調(diào)控作用，今后的研究仍需要更深入的探索其對(duì)細(xì)胞和基因及相關(guān)分子的特異性作用方式，尋找相關(guān)lncRNA調(diào)控的基因靶點(diǎn)并鑒定lncRNA在信號(hào)通路中的調(diào)節(jié)功能，進(jìn)而闡明心肌缺血再灌注損傷中的細(xì)胞死亡機(jī)制，以改善缺血性損傷，仍是未來(lái)研究的熱點(diǎn)內(nèi)容?；A(chǔ)研究為缺血性心臟病的臨床治療提供了新的思路和途徑，但只有小部分應(yīng)用于臨床，其臨床安全性和有效性仍需要臨床實(shí)踐進(jìn)一步的考證，我們關(guān)于lncRNA如何改變?nèi)毖M織中基因表達(dá)的生物學(xué)理解仍然不完善，相信隨著lncRNA研究的不斷深入以及l(fā)ncRNA研究技術(shù)的不斷創(chuàng)新與改善，lncRNA在缺血性心臟病的診斷與治療中將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，終將使患者受益。

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（收稿日期：2019-01-15? 本文編輯：李亞聰）