霍巖 張劍寧 李明

耳鳴是指在周圍環(huán)境中無相應(yīng)聲源或電刺激中醫(yī)望、聞、問、切的角度可以全面的收集與耳鳴密切相關(guān)的各種證候。隨著目前大數(shù)據(jù)分析的時代的到來，利用統(tǒng)計軟件從大量數(shù)據(jù)中挖掘隱藏其中的特殊規(guī)律及關(guān)聯(lián)信息已成為可能。本文通過分層聚類、關(guān)聯(lián)分析的方法，提煉耳鳴患者證型、證候規(guī)律，挖掘證候聚集關(guān)聯(lián)性，為臨床辨證趨勢提供思路。

資料與方法

1 一般資料

1.1 病例資料收集

病例均來源于2017年6月～2018年11月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院耳鼻咽喉科的耳鳴專科門診的特發(fā)性耳鳴患者278例。所有患者均完成病史收集，一般耳科檢查及客觀聽力學(xué)檢查，并完善耳鳴中醫(yī)問診量表信息。

1.2 診斷標準

參照《耳鳴診治的再認識》中耳鳴定義[1]指在周圍環(huán)境中無相應(yīng)聲源或電刺激存在的情況下，患者自覺耳內(nèi)或顱內(nèi)有聲音的一種主觀癥狀，常伴或不伴有聽力下降、睡眠障礙、心煩、惱怒、注意力無法集中、焦慮、抑郁等不良心理反應(yīng)。《2012年耳鳴專家共識及解讀》中特發(fā)性耳鳴定義[2]：對臨床上一類原因不明的主觀性耳鳴，即通過目前的檢查手段均未發(fā)現(xiàn)明顯的異常，或異常檢查結(jié)果與耳鳴之間缺少明確的因果關(guān)系，稱之為特發(fā)性耳鳴。

1.3 納入標準

符合診斷標準的以耳鳴為主訴、病程大于3個月，前庭功能正常的耳鳴患者，年齡18～70歲，具有正常的理解能力。

1.4 排除標準

1.4.1 有外耳或中耳疾病史；

1.4.2 雙耳全頻聽力損失在重度以上影響交流的患者；

1.4.3 伴有心、腎、肝臟等嚴重疾病、惡性腫瘤患者或有全身感染或傳染性疾病者，以及患有精神疾病者；

1.4.4 確定耳鳴與外傷、手術(shù)、腫瘤疾病相關(guān)的患者；

1.4.5 不愿意提供病史材料或材料不完善的患者。2方法

2.1 數(shù)據(jù)資料收集

采集278例耳鳴患者的信息，采用Microsoft Office Excel軟件，通過記錄所有患者的證候信息，建立數(shù)據(jù)庫。進行數(shù)據(jù)清洗，并對數(shù)據(jù)格式進行標準化處理，運用SPSS Statistics 25及WEKA 3.7.12統(tǒng)計軟件對已規(guī)范化的數(shù)據(jù)進行分析。運用頻數(shù)分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)分析的方法，總結(jié)278例患者證候聚集特點及內(nèi)部相關(guān)性。

1.2 實驗主要試劑與試驗方法 主要試劑：兔抗人EGR-1多克隆抗體和兔抗人HER-2多克隆抗體購自美國ABclonal公司進口，濃縮DAB試劑盒購自北京中杉金橋生物公司。

2.2 數(shù)據(jù)挖掘

2.2.1 頻數(shù)分析：篩選出出現(xiàn)頻率大于10%的證候并進行頻數(shù)和頻率的統(tǒng)計。

2.2.2 聚類分析：通過SPSS Statistics 25統(tǒng)計軟件將頻率大于10%的證候以歐式平方距離為度量標準，按照沃德連接的方法進行分層聚類，探尋證候聚集規(guī)律及相關(guān)性。

2.2.3 關(guān)聯(lián)分析：通過WEKA 3.7.12統(tǒng)計學(xué)軟件，選用Apriori算法，選擇在低支持度下探尋各個特征要素之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則。

結(jié)果

1 證候頻數(shù)和頻率統(tǒng)計分析

數(shù)據(jù)庫共納入278例患者，每例患者完成200項問題的耳鳴中醫(yī)問診問卷，按照出現(xiàn)頻次高低排序，得到頻率大于10%的證候共58個，總頻次4622次，占總陽性證候數(shù)的80.1%（如表1所示）。證候中出現(xiàn)頻率超過100次的有苔薄白、舌淡紅、脈細弦、耳鳴如蟬、安靜時尤甚、心煩、煩躁多怒、耳鳴時輕時重、晝夜不停、耳悶脹感、失眠多夢、畏寒喜暖。

表1 證候頻次分布

特征 頻數(shù) 百分比% 特征安靜尤甚 1 9 5 7 0.1 4% 動則汗出晝夜不停 1 7 2 6 1.8 7% 口渴咽干百分比%1 0.4 3%1 8.3 5%耳鳴時輕時重 1 3 1 4 7.1 2% 口渴多飲 6 2 2 2.3 0%聽力突然下降 8 3 2 9.8 6% 大便稀溏 4 4 1 5.8 3%聽力逐漸下降 3 7 1 3.3 1% 舌色淡紅 1 5 9 5 7.1 9%耳悶脹感 1 1 3 4 0.6 5% 舌色紅 8 8 3 1.6 5%耳堵塞感 5 3 1 9.0 6% 舌下絡(luò)脈曲張 5 5 1 9.7 8%頭痛 3 5 1 2.5 9% 舌嫩 5 3 1 9.0 6%眩暈 3 4 1 2.2 3% 齒痕 3 1 1 1.1 5%兩目干澀 5 0 1 7.9 9% 苔薄 1 6 8 6 0.4 3%咽部異物感 3 7 1 3.3 1% 苔厚 6 5 2 3.3 8%胸脅脹悶 4 4 1 5.8 3% 苔膩 6 0 2 1.5 8%少腹脹滿 4 6 1 6.5 5% 苔白 2 0 7 7 4.4 6%心煩 1 7 8 6 4.0 3% 苔黃 6 2 2 2.3 0%心悸 6 2 2 2.3 0% 脈沉 6 9 2 4.8 2%煩躁多怒 1 1 2 4 0.2 9% 脈數(shù) 4 0 1 4.3 9%五心煩熱 4 5 1 6.1 9% 脈細 1 4 3 5 1.4 4%善太息 6 4 2 3.0 2% 脈滑 4 7 1 6.9 1%情志抑郁 4 5 1 6.1 9% 脈弦 1 1 9 4 2.8 1%氣短神疲 2 8 1 0.0 7% 血塊 4 6 1 6.5 5%頻數(shù)2 9 5 1

2 證候聚類分析

聚類分析時，以歐式平方距離為度量標準，選用沃德連接方法，當(dāng)逐步縮小類間距時，可將上述證候分為5大類。得到的第1類證候組合中有：耳堵塞感、健忘、眩暈、聽力漸降、兩目干澀、手足發(fā)麻、氣短神疲、少氣懶言、肢體困倦、頭痛、動則汗出、煩躁多怒、情志抑郁、善太息、多夢、失眠、心煩；得到的第2類證候組合中有：耳鳴日久、按之可減、耳悶脹感、晝夜不停、聽力突降、五心煩熱、腰膝酸軟、耳鳴如潮聲或風(fēng)雷聲、抑郁或惱怒加重、疲勞加重、胸脅脹悶、心悸；得到的第3類證候組合中有：舌質(zhì)薄、苔色白、舌淡紅、舌嫩；得到的第4類證候組合中有：畏寒喜暖、四肢不溫、月經(jīng)血塊、脈沉細；得到的第5類證候組合中有：按之尤甚、安靜尤甚、耳鳴如蟬、時輕時重、大便稀溏、齒痕、脈滑、舌紅、苔黃、少腹脹滿、口渴咽干、口渴多飲、苔厚、突起耳鳴、如吹風(fēng)樣、脈數(shù)、舌下絡(luò)脈曲張、苔膩、咽部異物感、脈弦（如圖1所示）。我們將第1、2、5類數(shù)據(jù)證候信息重新進行概率提取，將上述3類中出現(xiàn)頻次大于45次的證候進行分析（如圖2所示），可提取出每一類中的高頻證候，其中第1類中高頻證候占82.86%，第2類占96.78%，第5類占87.72%。五官科專家結(jié)合高頻證候進行辨證，第1類可辨證為肝郁脾虛證，第2類可辨證為腎精虧損證，第5類可辨證為痰瘀互結(jié)證。第3類由于證候數(shù)較少，并且僅局限在單純的舌脈，第4類證候分裂性較大，專家考慮無法具體辨證和歸類，暫不考慮辨證（如表2所示）。

圖1 分層聚類結(jié)果

圖2 聚類后證候比例

表2 耳鳴聚類結(jié)果

3 相關(guān)性分析

基于歐式平方距離為度量標準，生成近似值矩陣，并將其轉(zhuǎn)化為點狀圖可見，證候間歐式平方距離基本在300～600之間波動（如圖3所示）。從矩陣中篩選距離最近的證候組合，可以得出46個相關(guān)組合。其中，雙向相關(guān)的證候組合有：按之尤甚與安靜尤甚（432.125）、抑郁或惱怒加重與勞累加重（398.756）、咽部異物感與脈弦（440.353）、氣短神疲與少氣懶言（351.686）、舌淡紅與舌嫩（409.552）、舌紅與苔黃（403.247）、舌下脈絡(luò)瘀曲與苔膩（403.254）、苔薄與苔白（407.743）。單向距離中，與健忘最相關(guān)的是堵塞感（309.913），在46對相關(guān)性關(guān)系中距離最?。ㄈ绫?所示）。

圖3 近似值分布點圖

表3 證候間平方歐姆距離

4 關(guān)聯(lián)分析

表4 證候間的關(guān)聯(lián)關(guān)系

討論

大數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)[3，4]可以在統(tǒng)攬全局、客觀及宏觀層面上發(fā)現(xiàn)事物新的規(guī)律，目前在許多行業(yè)都有較為深入的研究及應(yīng)用，在中醫(yī)藥領(lǐng)域的運用也越來越多，主要表現(xiàn)在方劑用藥規(guī)律及證候分析等方面。梁紅廣等[5]運用聚類分析及關(guān)聯(lián)分析研究《圣濟總錄》中膏摩方的用藥規(guī)律，總結(jié)出核心處方及藥對。另外，該方法在研究腰椎間盤突出[6]、尋常型銀屑病[7]、大腸癌[8]用藥規(guī)律及消化性潰瘍選穴規(guī)律[9]等方面應(yīng)用頗多。近幾年，聚類分析、關(guān)聯(lián)分析及因子分析等在中醫(yī)證候分析上的運用也越來越多。屈小會等[10]采用系統(tǒng)聚類中的R型聚類方法，研究553例宮頸上皮內(nèi)瘤變患者中醫(yī)證候分布規(guī)律，明確了病變各個階段證型特點及演變規(guī)律。尹冬青等[11]收集302例精神分裂癥患者的基本信息和中醫(yī)四診信息，篩選條目進行系統(tǒng)聚類分析，提取證候要素，進行了病機及病位分析。由此可見，運用大數(shù)據(jù)挖掘分析的方法進行中醫(yī)證候研究是一個新的趨勢，對認識疾病特點及指導(dǎo)臨床辨證施治具有重要意義。

耳鳴是一個具有復(fù)雜的中醫(yī)證候特征的病癥，目前耳鳴的臨床診治，均參照耳鳴的診治指南中關(guān)于“暴聾”及“漸聾”的辨證分型等?！吨T病源候論·卷二十九》首次將耳鳴并入耳目病九侯之一，以單獨的疾病論述。耳鳴病機獨特，與其他耳鼻咽喉科疾病在癥狀、體征、病程上有所不同，因此研究此疾病的證候分型規(guī)律，對于提高辨證的準確性具有重大意義。而且，隨著當(dāng)今社會現(xiàn)代化、信息化的飛速發(fā)展，生活規(guī)律、飲食方式改變，工作壓力增大，人們體質(zhì)和疾病也在發(fā)生變化，現(xiàn)代耳鳴人群的中醫(yī)證候及證型特點亟待明確。

本研究通過收集耳鳴患者中醫(yī)證候信息，運用相關(guān)統(tǒng)計學(xué)方法，進行了一系列的研究。其中，證候頻數(shù)統(tǒng)計提示，除了舌苔、脈象等主觀性指標，“耳鳴如蟬、安靜時尤甚、心煩、煩躁多怒、耳鳴時輕時重、晝夜不停、耳悶脹感、失眠多夢、畏寒喜暖”為高頻證候。由此可見，耳鳴患者合并的心理、睡眠等問題十分多見，耳鳴聲多以高調(diào)為主，波動性較大，呈持續(xù)性，多伴耳悶脹感，且多數(shù)患者較為怕冷。聚類分析的結(jié)果提示，耳鳴人群中存在特定的證候聚集現(xiàn)象，我們可以認為某些證候同時出現(xiàn)在某一特定人群的概率極高，也就形成了耳鳴特定的證型。結(jié)合專家辨證，肝氣郁結(jié)與脾胃虛弱可合并出現(xiàn)，即形成肝郁脾虛證，肝屬木，脾屬土，脾虛肝旺則肝木易克土?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗费裕骸柏赎幹畡?，耳鳴頭眩，饋饋欲吐，胃鬲如寒......胃脘當(dāng)心而痛，上支兩脅......甚則嘔吐，膈咽不通?！苯沂玖烁斡?、脾胃虛弱耳鳴的病機及表現(xiàn)。腎精虧損證也是聚類的結(jié)果之一，符合最原始的對耳鳴病因病機的認識，如《素問·陰陽應(yīng)象大論》所云：“腎主耳……在竅為耳”，又如《靈樞·決氣》云：”精脫者，耳聾，液脫者，耳數(shù)鳴?！薄鹅`樞·海論》亦云：“髓海不足則腦轉(zhuǎn)耳鳴”，就指出腎不藏精，不能充養(yǎng)髓海，就會出現(xiàn)耳鳴。另外，通過專家辨證，得出痰瘀互結(jié)型耳鳴的證候群，其病因病機較為復(fù)雜。古籍中對痰瘀互結(jié)型耳鳴未有明確記載?！睹t(yī)雜著》中記載:“耳鳴之癥或鳴甚如蟬，或左或右。時時閉塞，世人多從腎虛論治，殊不知此痰火上升，郁于耳中而為鳴……上焦素有痰火，只用清痰降火治之?！敝斓は岢觥疤瞪俨　奔啊肮植《嗵怠?。中醫(yī)認為，久病耳鳴，其病在血，久病多瘀[12]。因此，痰瘀互結(jié)，耳鳴得生。臨床上痰濕與瘀血阻滯耳竅所致的痰瘀互結(jié)型耳鳴也較為常見，且呈逐年增長的趨勢[13]。這與現(xiàn)代人的飲食習(xí)慣及膳食結(jié)構(gòu)變化、生活方式、工作壓力等密切相關(guān)。

從證候相關(guān)性分析上看，耳鳴特征上的“按之尤甚”常與“安靜尤甚”并存，提示患者對耳鳴的感知以“越安靜越響”為主。耳鳴合并咽部異物感的耳鳴患者脈診多為“弦脈”，弦脈主要見于肝膽病、疼痛、痰飲病等，且肝經(jīng)循行沿氣管之后，向上進入頏顙(喉頭部)，再進入鼻咽部，因此，耳鳴合并咽喉部不適、脈弦，與肝郁證密切相關(guān)。而證候“氣短神疲與少氣懶言”表現(xiàn)出較高的相關(guān)性，側(cè)重于肝郁脾虛偏脾胃虛弱證，可以認為合并上述證候的患者，辯證為脾胃虛弱的可能性較大。另外，“舌淡紅與舌嫩”、“舌紅與苔黃”、“舌下脈絡(luò)瘀曲與苔膩”間的相關(guān)性較大，這與痰瘀互結(jié)證候特征相對應(yīng)，提示合并上述證候表現(xiàn)的耳鳴患者，辨證為痰瘀互結(jié)證的可能性較大。

從證候間的關(guān)聯(lián)分析上看，“疲勞加重、晝夜不停、堵塞感、安靜尤甚”與“耳悶脹感”存在明顯的三聯(lián)、四聯(lián)相關(guān)性。這與聚類中腎精虧損內(nèi)容相一致，結(jié)合聚類相關(guān)性分析中的“抑郁或惱怒加重與勞累加重”具有近平方歐姆距離的結(jié)果，提示耳鳴患者易同時合并上述證候，且辨證為腎精虧損的可能性較大。這與傳統(tǒng)辨證思維中腎精虧損證候群有一定的區(qū)別，補充了耳鳴患者腎精虧損證的證候依據(jù)。

綜上所述，傳統(tǒng)的辨證方式對于耳鳴的中醫(yī)辨證存在一定的不足，通過客觀的大數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)常見證型及特殊證型，并觀察證候與證型、證候與證候之間的密切相關(guān)性，彌補耳鳴辨證的不足之處，可為臨床辯證提供新的參考依據(jù)。