劉剛 張莉 余麗亞 嚴文輝

鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是一種起源于鼻咽黏膜表面的鱗狀細胞癌，在西方發(fā)達國家發(fā)病率約十萬分之一，而我國發(fā)病率相對較高，尤其是南方地區(qū)，約萬分之三[1]。放療與化療同期結合是目前鼻咽癌根治的主要治療手段，其中三維適形放療作為可經(jīng)不同角度多野照射的先進技術，可使治療區(qū)域靶劑量有更加合理的分布，減輕對周圍組織的照射[2]；化療主要通過化學藥物遏制腫瘤細胞的浸潤、轉(zhuǎn)移，直至將癌細胞殺滅[3]，兩者結合可有效控制局部腫瘤進展，提高患者生存率，但因放療聯(lián)合化療毒副作用較大，常嚴重影響患者免疫功能，降低治療效果[4]?？鄥⑺刈鳛閭鹘y(tǒng)中藥苦參的提取物，其主要成分為氧化的苦參堿，有調(diào)節(jié)免疫功能、抗腫瘤等功效，對減輕局部晚期鼻咽癌患者放化療的毒副作用、改善患者免疫功能、提高臨床療效有著重要作用[5]。本次研究主要探討苦參素對于局部晚期鼻咽癌患者三維適形放療同步化療的臨床效果及對患者免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 臨床資料

選取2015年2月～2017年2月于本院就診的鼻咽癌局部晚期患者84例，按隨機數(shù)法分為觀察組和對照組各42例。其中觀察組患者男性28例，女性 14例；年齡 33～60歲，平均（46.44±5.12）歲；腫瘤分期：Ⅲ期24例，Ⅳa期18例；非角化型癌15例，角化型鱗狀細胞癌14例，基底細胞樣鱗狀細胞癌13例；對照組患者男性30例，女性12例；年齡35～61 歲，平均（48.01±4.97）歲；腫瘤分期：Ⅲ期 26例，Ⅳa期16例；非角化型癌13例，角化型鱗狀細胞癌15例，基底細胞樣鱗狀細胞癌14例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤分期、病理分類等一般資料無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。本次實驗經(jīng)本院倫理委員會審核并批準通過，所有患者均了解實驗方案并簽署知情同意書。

納入標準：①所有入選患者均行組織活檢且病理確診為鼻咽癌，參照鼻咽癌中國2008分期中的分期標準為Ⅲ期～Ⅳa期患者[6]；②卡氏(Karnofsky，KPS)評分為70分以上；③治療前經(jīng)鼻咽部頸部CT、MRI可檢測出責任病灶；④無口腔黏膜相關疾病，如齲齒、炎癥等；⑤預計生存時間為半年以上。

排除標準：①合并有其他惡性腫瘤疾?。虎谌焉餇顟B(tài)或哺乳期婦女或拒絕接受避孕的育齡期女性；③對實驗相關藥物過敏者；④合并有嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等慢性疾??；⑤近3個月內(nèi)曾參加過類似臨床實驗者。

2 治療方法

對照組：化療采用多西他賽+順鉑的聯(lián)合方案，維持2個周期，第一天采用60mg/m2多西他賽靜脈滴注，第1～2天采用20mg/m2順鉑靜脈滴注，多西他賽用藥前予8mg地塞米松預處理，處理后再給予2次，2天內(nèi)完成。在化療基礎上，行三維適形放療，根據(jù)放療前鼻咽部頸部CT和MRI結果，針對靶區(qū)予劑量68～70Gy、頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結予劑量66～70Gy、臨床靶區(qū)1予劑量60～64Gy、臨床靶區(qū)2予劑量50～54Gy，1 次/天，5 次/周，共 32 次左右。

觀察組：在對照組基礎上采用注射用苦參素（商品名：庫森；生產(chǎn)廠家：江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司；國藥準字：H20041495）200mg用5%/10%葡萄糖250ml溶解并靜脈滴注，放療第一天即靜脈滴注，每天1次，連續(xù)2周，停藥1周，此為一個周期，在化療下一周期第一天再次靜脈滴注，連續(xù)循環(huán)治療三個周期。

3 觀察指標

3.1 療效對比

參照患者治療前及治療結束3個月后鼻咽鏡鼻咽部、頸部MRI檢查結果，根據(jù)實體瘤的療效評價標準（RECIST）[7]對兩組患者療效進行評價，包括進展（出現(xiàn)新的病灶或目標病灶部位長徑和增長≧20%）、無明顯變化（目標病灶部位長徑和增長低于進展標準或減小低于緩解標準）、部分緩解（目標病灶部位長徑和減小≧30%）、完全緩解（目標病灶部位完全消失，病理性淋巴結的短徑＜10mm）四種結果，其中完全緩解和部分緩解定義為有效。

3.2 治療前后免疫狀態(tài)

分別于患者治療開始前一天及治療結束后7天采用肝素抗凝管抽取外周靜脈血5ml，加入磷酸緩沖鹽溶液稀釋后高速離心20分鐘，分離上清液并再次加入磷酸緩沖鹽溶液重懸，將制備出的外周血單個核細胞分別加入流式細胞熒光標記抗體，經(jīng)避光孵育、離心等一系列操作后于6小時內(nèi)采用美國BD公司提供的FACSAriaⅢ型流式細胞儀對患者外周血的 T 細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）的百分率進行檢測。

3.3 無轉(zhuǎn)移生存率和局部控制率

采用卡普蘭-梅爾（Kaplan-Meier）分析法評估患者治療后2年內(nèi)患者的無轉(zhuǎn)移生存率和局部控制率。

3.4 不良反應

對比兩組患者治療期間出現(xiàn)不良反應的情況，包括惡心嘔吐、放射性肺炎、放射性食管炎、口腔黏膜病變等。

5 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料以率[n(%)]的形式表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用配對資料t檢驗或獨立資料t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1 兩組患者治療后臨床療效對比

治療結束3個月后，兩組均有明顯的治療效果，組間差異無明顯統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（例，%）

2 兩組患者免疫功能對比

治療前，兩組患者免疫細胞指標無明顯差異（P＞0.05），治療后觀察組CD4+/CD8+較前明顯上升，CD8+明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；對照組 CD4+、CD4+/CD8+較前明顯下降，CD8+明顯上升，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；CD4+/CD8+觀察組較對照組明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者免疫指標比較

3 無轉(zhuǎn)移生存率和局部控制率比較

觀察組2年無轉(zhuǎn)移生存率和局部控制率均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者無轉(zhuǎn)移生存率和局部控制率比較（n，%）

4 不良反應對比

觀察組治療期間不良反應發(fā)生率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應比較（n，%）

討論

鼻咽癌屬于人類頭頸部生物學性質(zhì)相對特殊的惡性腫瘤，因其解剖部位隱蔽，臨床表現(xiàn)復雜多變，不易于及早察覺，被發(fā)現(xiàn)時一般為中晚期[8]。三維適形放療從三維立體方向?qū)⒄丈涓邉┝考杏诎袇^(qū)，有效減少周圍正常組織受照射的劑量，提高靶區(qū)治療效果[9]。紫杉醇類半合成藥物多西他賽與非特異性細胞周期藥物順鉑是常用于惡性腫瘤的化療藥物，可促使腫瘤細胞凋亡[10]。以放療為主的同步化療是當前治療局部晚期鼻咽癌的重要綜合手段，然而，放療聯(lián)合化療具有明顯的毒副作用，可引起機體系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能紊亂，免疫功能下降，嚴重影響患者治療效果[11]。因此，如何在使患者在接受標準治療方案最大程度抑制腫瘤進展的同時，又可有效提高患者患者免疫功能，提高臨床療效，是當前患者與醫(yī)務人員關注的熱點。

苦參屬于傳統(tǒng)中醫(yī)藥物，《本草綱目》中曾提到苦參具有祛風燥濕、清熱解毒的良好功效，苦參堿作為苦參根和苦豆子的提取物，主要成分為氧化苦參堿，具有抗炎、抑制腫瘤進展、調(diào)節(jié)免疫功能等諸多效果，臨床常用于腫瘤患者的輔助治療[12]。研究表明，癌癥的發(fā)生與機體免疫功能缺陷、微環(huán)境失衡密切相關，而放化療在抑制腫瘤細胞增殖的同時，亦對機體免疫細胞造成不可逆的損傷，且兩者聯(lián)用具有疊加效應，導致患者免疫力更加低下，病情進展。因此，機體免疫功能的提高在腫瘤治療過程中具有重要地位。T細胞群有促進人體防御功能和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的細胞免疫作用，通過對局部晚期鼻咽癌患者T細胞亞群的監(jiān)測可對判斷疾病病情變化具有指導作用。成熟的T淋巴細胞表明以CD3+的表達為主，而T細胞CD4+和CD8+則主要發(fā)揮抗腫瘤的免疫作用，CD4+具有輔助和誘導免疫作用，其不規(guī)則或進行性下降表明機體免疫功能損害嚴重，而CD8+作為T淋巴細胞毒細胞，在機體受腫瘤細胞侵襲時產(chǎn)生免疫功能抑制因子而產(chǎn)生，CD8+異常升高可出現(xiàn)細胞免疫功能受損，因此CD4+/CD8+作為重要的免疫指標更能有效反應機體免疫功能，其比值越高表明機體免疫功能越好[13，14]。Feng J等[15]通過使用苦參素聯(lián)合阿德福韋酯用于慢性肝炎患者臨床觀察發(fā)現(xiàn)，苦參素對降低患者血清HBV-DNA定量、改善免疫功能及肝功能有重要作用。本次研究中，對照組的CD4+/CD8+以及CD4+水平均較前下降，表明放療同步化療可降低患者免疫功能，而觀察者CD4+/CD8+水平有明顯提高，CD8+降低明顯，CD4+雖然亦有降低，但較治療前不明顯，說明通過苦參素的使用患者的免疫功能得到提高。此外，觀察組患者CD4+/CD8+水平明顯高于對照組，進一步說明苦參素對于局部晚期鼻咽癌三維適形放療同步化療患者免疫功能有著明顯效果。

苦參素在提高機體免疫功能的同時，亦極大地減輕了放化療給患者帶來的副作用。本次研究通過針對苦參素治療放療同步化療治療局部晚期鼻咽癌患者的不良反應研究發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)惡心嘔吐、放射性肺炎、食管炎、口腔黏膜病變等不適癥狀明顯減少，明顯低于對照組，進一步說明苦參素對患者不良反應改善有著良好功效?？紤]其作用機制主要為T淋巴細胞受人體內(nèi)多種因素的影響，細胞及機體的代謝狀態(tài)對于免疫細胞的發(fā)育、分化以及功能作用均具有調(diào)節(jié)作用，推測苦參素主要通過調(diào)節(jié)鼻咽癌局部晚期患者的代謝水平進而發(fā)揮改善細胞免疫功能的作用[16]。此外，由于苦參素具有良好的抗炎、抑菌等功效[17]，對于患者放化療期間出現(xiàn)的肺炎、食管炎、口腔黏膜炎癥改變等癥狀有明顯的減輕作用，加之患者免疫功能的提高，炎性抑制作用更加明顯，胃腸功能得以改善，惡心嘔吐癥狀消失，進而改善了患者病情，提高生活質(zhì)量[18]。氧化苦參堿作為苦參素的主要成分，除了可提高機體免疫力，亦具有誘導腫瘤細胞凋亡、抑制其增值、減少腫瘤血管生成的重要作用。研究表明，苦參素主要通過促進 MTS（multiple tumor suppressor 1，P16）基因的蛋白表達，直接參與調(diào)控細胞周期，對癌細胞的增殖與分裂起負調(diào)節(jié)作用，同時使細胞周期蛋白的表達下調(diào)，干擾腫瘤細胞周期，促使其凋亡，抑制癌細胞轉(zhuǎn)移侵襲，進而發(fā)揮抗腫瘤的功效[19]。Wang X等[20]通過使用選擇細胞毒性生物堿苦參素有效抑制了腫瘤細胞的體外遷移。本次研究中，觀察組與對照組3個月的有效率100%和95.25,兩組間無明顯統(tǒng)計學差異，表明苦參素對于鼻咽癌局部晚期患者近期療效不明顯，因放療是鼻咽癌的首選治療手段，而多西他賽與順鉑聯(lián)合化療亦屬于治療局部晚期鼻咽癌的標準化療方案，放療與化療聯(lián)用療效確切?？鄥⑺刈鳛槁?lián)合用藥對于鼻咽癌局部晚期患者近期療效有限，但觀察組2年的無轉(zhuǎn)移生存率和局部控制率均明顯優(yōu)于對照組，表明苦參素對于鼻咽癌的中期抗腫瘤作用顯著。由于本次實驗研究時間有限，對于患者的長期療效觀察尚有欠缺，因此有待進一步觀察研究患者長期療效數(shù)據(jù)。

綜上所述，苦參素可有效改善局部晚期鼻咽癌三維適形放療同步化療患者的免疫功能，減少不良反應，改善患者中期無轉(zhuǎn)移生存率和局部控制率，具有一定的臨床意義，值得應用推廣。