馬靜，陳振勇，肖維民，蔣春舫

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院，1.麻醉科，2.普外科，湖北 武漢 430022)

直腸癌是常見的胃腸道惡性腫瘤之一。腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)是安全可靠的[1-3]，與傳統(tǒng)開腹術(shù)式相比，腹腔鏡術(shù)后可以降低吻合口瘺的發(fā)生率[4]，但是手術(shù)后的并發(fā)癥是無法避免的，吻合口瘺是直腸癌術(shù)后嚴(yán)重且常見并發(fā)癥之一。一旦發(fā)生吻合口瘺，病人的住院時間延長，住院花費增加，生活質(zhì)量下降，局部復(fù)發(fā)率增加，無病生存期、總生存期均縮短，預(yù)后變差[5-6]，給病人及家屬的身心帶來巨大的傷害。所以分析吻合口瘺的高危影響因素，就顯得尤為重要。本文對國內(nèi)外近10年公開發(fā)表的有關(guān)腹腔鏡下直腸癌術(shù)后吻合口瘺的高危因素進(jìn)行Meta分析，探討吻合口瘺的高危影響因素，從而為降低吻合口瘺的發(fā)生率提供有力證據(jù)。

資料與方法

一、吻合口瘺的診斷

吻合口瘺一般發(fā)生在術(shù)后3～16 d[7]，診斷標(biāo)準(zhǔn)也很多。一旦發(fā)生盆腔引流管引流出氣體及糞渣樣物時可以初步診斷吻合口瘺的存在。如果瘺口較大，引流不暢，病人會出現(xiàn)腹痛、腹脹、發(fā)熱等腹膜炎表現(xiàn)和全身中毒癥狀，嚴(yán)重者會出現(xiàn)感染性休克表現(xiàn)；查血會出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)增高、中性粒細(xì)胞比例增多；可以進(jìn)一步行盆腔CT證實，如CT發(fā)現(xiàn)吻合口腫脹、周圍積氣、積液以及腸壁不連續(xù)，則為吻合口瘺。也可經(jīng)引流管注顯影劑(如美藍(lán))后顯影劑自肛門口流出證實，或是直腸指檢及腸鏡發(fā)現(xiàn)吻合口瘺的存在。

二、文獻(xiàn)檢索策略

檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)、中國知網(wǎng)3個數(shù)據(jù)庫，時間限制為2009-2018年。英文檢索詞包括：laparoscopy、laparoscopic、rectal cancer、rectal carcinoma、anastomotic leakage、risk factor。中文檢索詞包括：腹腔鏡、直腸癌、吻合口瘺、吻合口漏、危險因素。

三、文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①近10年國內(nèi)外公開發(fā)表的一次文獻(xiàn)；②所有納入研究的病人(發(fā)生吻合口瘺與未發(fā)生吻合口瘺)都是行腹腔鏡手術(shù)；③分析資料完整，設(shè)對照，且有相關(guān)統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)，所有納入研究的文獻(xiàn)必須提供吻合口瘺發(fā)生人數(shù)，樣本總數(shù)；④所有文獻(xiàn)都有吻合口瘺的相關(guān)危險因素的計數(shù)資料；⑤若為同一作者不同年份發(fā)表的文獻(xiàn)，選其中質(zhì)量較好的一篇。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不是所有研究對象均行腹腔鏡手術(shù)；②研究因素是術(shù)后多種并發(fā)癥，不是單純吻合口瘺；③研究中計數(shù)資料不完整或不明確；④未提供對照。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評價

所有文獻(xiàn)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)質(zhì)量評價系統(tǒng)進(jìn)行評價[8]，按其得分分為3個等級，得分7～9分評價為“A”，4～6分者評價為“B”，1～3分者評價為“C”，這篇文章中所有文獻(xiàn)評級均為“A”或“B”。

五、數(shù)據(jù)提取及分析

從入選文獻(xiàn)中提取相關(guān)的資料及數(shù)據(jù)，包括：文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、樣本量大小、吻合口瘺發(fā)生率、相應(yīng)的危險因素缺失或存在時吻合口瘺發(fā)生的例數(shù)及相應(yīng)危險因素存在或缺失的病人總數(shù)。相應(yīng)危險因素包括病人性別、年齡、術(shù)前血紅蛋白(hemoglobin， Hb)水平、術(shù)前血清白蛋白(albumin， ALB)水平、是否有術(shù)前放化療史、術(shù)前有無糖尿病史、術(shù)前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)水平、腫瘤下緣距肛門緣的距離及腫瘤分期等。

數(shù)據(jù)分析采用Meta分析軟件R軟件，并行異質(zhì)性檢驗，如異質(zhì)性檢驗結(jié)果為存在異質(zhì)性，則結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型的合并統(tǒng)計量；若異質(zhì)性檢驗結(jié)果不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型的合并統(tǒng)計量。計數(shù)資料采用比值比(OR)值評估，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有結(jié)果行敏感性分析，檢驗分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗和I2評估，I2>50%，認(rèn)為有異質(zhì)性；Q檢驗結(jié)果P<0.05認(rèn)為存在異質(zhì)性。反之則認(rèn)為結(jié)果不存在異質(zhì)性。若I2結(jié)果和Q檢驗P值結(jié)果不一致時，以I2值為準(zhǔn)。

六、敏感性分析

所謂敏感性分析是指剔除Meta分析中任何一篇文獻(xiàn)后所剩文獻(xiàn)的合并OR值及95%置信區(qū)間(CI)，如兩者結(jié)果相近，則本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，否則認(rèn)為結(jié)果不穩(wěn)定。

七、發(fā)表偏倚

潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖(funal plot analysis)分析和P值來統(tǒng)計，P<0.05，倒漏斗圖分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚；反之，P>0.05，倒漏斗圖分布對稱，則認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

一、入選文獻(xiàn)基本情況

如圖1篩選后，獲得符合要求的文獻(xiàn)共25篇[9-33]，其中中文文獻(xiàn)17篇[9-14，23-33]，外文文獻(xiàn)8篇[15-22]。文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用NOS質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)一般情況及NOS評分情況見表1。

二、Meta分析、敏感性分析及異質(zhì)性檢驗結(jié)果

分別對腹腔鏡下直腸癌術(shù)后吻合口瘺的9項影響因素行Meta分析、敏感性分析及異質(zhì)性檢驗，匯總結(jié)果如表2所示。其中術(shù)前BMI水平和腫瘤下緣距肛門緣距離兩個因素異質(zhì)性檢驗結(jié)果為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型的合并統(tǒng)計量，其余7項均不存在異質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型的合并統(tǒng)計量；Hb一項Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但敏感性分析提示結(jié)果不穩(wěn)定，故術(shù)前Hb對術(shù)后吻合口瘺的影響有待進(jìn)一步研究。部分森林圖及敏感性分析結(jié)果見圖2～圖4。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

研究作者發(fā)表年份總樣本量吻合口瘺[例(%)]NOS評分等級Kim等[18]200927017(6.30)AHuh等[19]201022319(8.52)BAkiyoshi等[15]201136313(3.58)A張長山等[12]201243122(5.10)B寧武等[11]20121156(5.22)B周永輝等[13]20121 46230(2.05)A袁榮華等[9]2013425(11.90)B徐孟等[10]2013975(5.15)APark等[17]20131 609101(6.28)B李爽 [14]201478048(6.15)BKawada等[16]201415419(12.34)AHu等[20]20151 96863(3.20)A王雁軍等[23]201522515(6.67)A李丹等[24]20159611(11.46)A張展志等[25]201616014(8.75)A陳波等[26]201618912(6.35)ALee等[21]20171281(0.78)AKim等[22]201773665(8.83)B房俊等[27]201720413(6.37)A秦敬[28]201716614(8.43)A沈薦等[29]201756822(3.87)A齊德祥[30]2017504(8.00)A蔡澤賢[31]20181037(6.80)A侯雷等[32]201832828(8.54)A邱東達(dá)[33]2018785(6.41)A

表2 Meta分析結(jié)果匯總

圖2 術(shù)前放化療對術(shù)后吻合口瘺影響的Meta分析結(jié)果

圖3 腫瘤分期對術(shù)后吻合口瘺影響的Meta分析結(jié)果

圖4 腫瘤分期對術(shù)后吻合口瘺影響的敏感性分析結(jié)果

三、發(fā)表偏倚

Meta分析自身的特性決定其易受發(fā)表偏倚的影響，一般采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。文獻(xiàn)中9個因素發(fā)表偏倚P值均>0.05，提示均不存在發(fā)表偏倚。其中性別因素漏斗圖見圖5。

注：SE.標(biāo)準(zhǔn)誤；OR.比值比圖5 性別因素發(fā)表偏倚漏斗圖

討 論

雖然近年來外科手術(shù)的手術(shù)器械有所改進(jìn)，手術(shù)技術(shù)有較大的提高，腹腔鏡的應(yīng)用也越來越廣泛，但是無論怎樣改進(jìn)，直腸癌術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生仍是不可避免的。研究中有敏感性分析提示結(jié)果不穩(wěn)定，分析原因可能由于文獻(xiàn)對吻合口瘺的診斷定義不統(tǒng)一，如分別以引流管有氣體、糞渣、糞水引出或是盆腔膿液等來診斷吻合口瘺的存在。

一、病人一般情況對吻合口瘺的影響

男女骨盆解剖結(jié)構(gòu)有差異，與女性相比，男性骨盆狹小，導(dǎo)致手術(shù)操作視野受限，吻合難度大，容易造成副損傷，術(shù)后發(fā)生吻合口瘺。另外有一種推論認(rèn)為女性病人由于雌激素水平相對高，其膠原合成的能力較男性及同性別高齡病人高，而膠原參與吻合口的愈合，因而女性病人吻合口瘺的發(fā)生率低[34-35]。60歲以上的老年病人由于生理機(jī)能退化，對手術(shù)創(chuàng)傷的應(yīng)激能力減退，導(dǎo)致同等條件下吻合口愈合能力差、愈合時間長，發(fā)生吻合口瘺的概率增大[36]。高BMI水平與吻合口瘺的關(guān)系也就是肥胖與吻合口瘺的關(guān)系，肥胖會導(dǎo)致手術(shù)野的暴露差，增加了直腸癌手術(shù)在原本狹小的盆腔操作的難度，增加吻合口瘺的發(fā)生。術(shù)前放化療及新輔助化療會造成組織的纖維化、血管硬化甚至閉塞和腸黏膜萎縮，影響吻合口的愈合[37]。貧血、低白蛋白血癥及營養(yǎng)不良會導(dǎo)致組織修復(fù)愈合能力差，尤其白蛋白低時，組織易水腫，水腫組織術(shù)中易撕裂，術(shù)后愈合差，抗感染能力也差，易發(fā)生吻合口愈合延遲，瘺的概率也增大。糖尿病病人糖代謝功能紊亂，自身免疫力弱，組織再生修復(fù)能力差，對細(xì)菌的消滅能力下降，高血糖易合并動脈粥樣硬化，使細(xì)胞運輸氧的能力變差，也會影響吻合口的愈合。

二、腫瘤位置與腫瘤分期對吻合口瘺的影響

腫瘤位置低被認(rèn)為是傳統(tǒng)開腹手術(shù)術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的一個重要危險因素，腹腔鏡下也得出同樣的結(jié)論。腫瘤位置越低，越靠近肛門緣，手術(shù)空間越狹小，操作視野暴露越差，操作越困難，越容易在操作過程中形成不必要的損傷，導(dǎo)致吻合不精確，還容易誤扎邊緣血管，導(dǎo)致吻合口血供變差，影響愈合，發(fā)生瘺。另一方面，腫瘤位置越低，手術(shù)需要游離的腸管就越長，吻合操作難度增加，吻合的張力相對增加，使得吻合口血供不佳，影響吻合口愈合。還有一種壓力學(xué)說，認(rèn)為腸內(nèi)容物越靠近肛門，對腸壁產(chǎn)生的壓力就越大，術(shù)后隨著腸道功能的恢復(fù)，腸內(nèi)容物被運送到直腸，對吻合口產(chǎn)生一定的壓力，造成吻合口壓迫性缺血，也使得吻合口瘺的發(fā)生率增大。解剖學(xué)上，腹膜返折線以下的直腸沒有漿膜層，而與其吻合的結(jié)腸是有漿膜層的，由于解剖層次的差異，術(shù)后容易出現(xiàn)吻合口瘺。腫瘤分期越晚期，浸潤越深，越容易引起腸道潰爛、水腫、腸梗阻等，病人一般情況也越差，吻合口瘺的可能性就越大。

此外，有研究[15，38]表明，術(shù)后放置肛管或骶前引流管及預(yù)防性結(jié)腸造口，可降低吻合口瘺的發(fā)生率，也有研究[39]認(rèn)為手術(shù)醫(yī)生醫(yī)療水平是吻合口瘺的獨立危險因素，由于相關(guān)數(shù)據(jù)較少，沒有做這些項目的研究。

綜上所述，男性病人、年齡>60歲、BMI>25 kg/m2、術(shù)前有放化療史、腫瘤位置距肛門緣<7 cm，術(shù)前ALB<35 g/L、術(shù)前合并糖尿病及腫瘤分期晚都是腹腔鏡下直腸癌病人術(shù)后發(fā)生吻合口瘺的高危因素， 術(shù)前Hb對吻合口瘺的影響有待進(jìn)一步研究。