向柳，李俊，賈敏，李金蘭，劉群會(huì)

腦膠質(zhì)瘤是臨床最常見(jiàn)的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的33.3%～58.9%[1]，但多發(fā)膠質(zhì)瘤發(fā)病率較低，在顱內(nèi)膠質(zhì)瘤中所占比例為0.5%～20.0%[2]。目前，有關(guān)不同時(shí)期“鏡像”對(duì)稱(chēng)性膠質(zhì)瘤報(bào)道甚少，首次發(fā)病后15年再發(fā)者尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。現(xiàn)報(bào)道我院收治1例腦膠質(zhì)瘤患者，既往15年前有對(duì)側(cè)“鏡像”對(duì)稱(chēng)性膠質(zhì)瘤，同時(shí)對(duì)相關(guān)的國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，探討該病的臨床表現(xiàn)、病理及影像學(xué)特征。

1資料與方法

1.1 病例資料

患者，男性，53歲，因“發(fā)作性意識(shí)喪失伴四肢抽搐半天”于2017年8月12日入院?；颊哂诋?dāng)天凌晨4點(diǎn)突發(fā)意識(shí)喪失，伴四肢抽搐、牙關(guān)緊閉、大小便失禁，持續(xù)時(shí)間約2 min后意識(shí)恢復(fù)正常，醒后感頭痛、頭暈，伴四肢乏力，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)舌咬傷，無(wú)視物旋轉(zhuǎn)，無(wú)肢體麻木偏癱。既往于2002年4月我院診斷：①右側(cè)額葉占位性病變；②繼發(fā)性癲癇；并行右額葉占位性病變切除術(shù)，術(shù)后病理檢查提示右額葉星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤，術(shù)后繼續(xù)給予抗癲癇藥物治療；有吸煙約10年，平均20支/日，否認(rèn)高血壓病、糖尿病及家族遺傳病史。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。頭顱磁共振成像（MRI）平掃+增強(qiáng)顯示右側(cè)額葉見(jiàn)斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，T2Flair呈低信號(hào)，灶周見(jiàn)條片狀稍高信號(hào)環(huán)繞，上述異常信號(hào)未見(jiàn)明顯強(qiáng)化；左側(cè)額葉可見(jiàn)斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，T2Flair呈稍高信號(hào)，輕度強(qiáng)化。左側(cè)額葉異常信號(hào)，不除外星形細(xì)胞瘤，見(jiàn)圖1。根據(jù)病史及輔助檢查初步診斷為：①左額葉占位性病變，膠質(zhì)瘤可能；②右額葉膠質(zhì)瘤術(shù)后；③繼發(fā)性癲癇。

圖1 患者術(shù)前頭部MRI

患者完成術(shù)前準(zhǔn)備后，行幕上開(kāi)顱腫瘤切除術(shù)，手術(shù)采取左側(cè)額部半冠狀切口，骨窗緣打孔銑下骨瓣，硬膜懸吊，弧形剪開(kāi)硬膜，術(shù)中見(jiàn)額中回后部腦回明顯腫脹，顏色灰白，考慮腫瘤組織，沿周邊水腫帶切除，見(jiàn)病變周邊膠質(zhì)增生，順病變周邊膠質(zhì)增生帶分離，逐步將病灶切除，大小約3 cm×3 cm×3 cm，呈膠質(zhì)樣改變，腫瘤中心未見(jiàn)陳舊性出血及囊變，無(wú)明顯界面，質(zhì)地均一，血供不豐富。將切除的腫瘤組織進(jìn)行病理學(xué)檢查。腫瘤組織病理學(xué)檢查結(jié)果：左側(cè)額葉病變局部的細(xì)胞密度增高。免疫組織化學(xué)結(jié)果：GFAP(+)，Vim(+)，S-100(+)，CD34(-)，EMA(-)，NF(+)，NSE(+)，Ki-67(+2%)，見(jiàn)圖2。診斷為左額葉星形細(xì)胞瘤（WHOⅡ級(jí)）。

圖2 患者術(shù)后腫瘤組織病理形態(tài)（×400）

術(shù)后頭部CT檢查顯示顱內(nèi)病灶已被切除，患者住院43 d后恢復(fù)良好出院，院外建議患者繼續(xù)行抗癲癇及放化療治療。術(shù)后半月復(fù)查頭顱MRI平掃+增強(qiáng)顯示：右側(cè)額葉軟化灶，與2017.8.15片大致相仿，左側(cè)額葉術(shù)后改變，術(shù)后周?chē)[，左側(cè)硬膜下積液，見(jiàn)圖3。術(shù)后5個(gè)月再次復(fù)查頭部MRI平掃+增強(qiáng)顯示：左側(cè)額葉病灶較前片（2017.9.5）范圍縮小，原左側(cè)硬膜下積液基本吸收；右側(cè)額葉腦軟化灶較前片大致相仿，見(jiàn)圖4。

1.2 方法

收集資料并分析。通過(guò)Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)，輸入關(guān)鍵詞“multicentric glioma、magnetic resonance imaging、多中心膠質(zhì)瘤”。收集近5年所有相關(guān)文獻(xiàn)（檢索時(shí)間截止2018年8月1日），將可獲得詳細(xì)臨床資料的病例納入研究。采用描述性統(tǒng)計(jì)對(duì)符合條件的所有病例從臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及病理特征進(jìn)行分析。

2結(jié)果

通過(guò)搜索關(guān)鍵詞“multicentric glioma、magnetic resonance imaging、多中心膠質(zhì)瘤”共得到31例非同期多中心膠質(zhì)瘤患者的病例資料。①臨床表現(xiàn)：肢體抽搐（89.4%）、頭痛（22.5%），一側(cè)肢體無(wú)力（16.3%），偏身感覺(jué)障礙（6.4%），惡心嘔吐（3.7%），視力下降（2.5%），視盤(pán)水腫（1.04%）。②影像學(xué)表現(xiàn)：頭部磁共振成像（MRI）平掃+增強(qiáng)顯示：病灶可見(jiàn)團(tuán)片狀混雜異常信號(hào)，T1WI呈稍高、稍低及低信號(hào)，T2WI呈等及高信號(hào)，增強(qiáng)掃描均明顯不均勻強(qiáng)化。病灶分布于額葉（61.29%），顳葉（38.71%），額顳葉（22.58%），頂葉（19.35%），額頂葉（19.35%），頂枕葉（16.13%），丘腦基底核區(qū)（9.67%），側(cè)腦室壁內(nèi)（6.45%）。③病理檢查：31例患者均行病例組織活檢，其中星形細(xì)胞瘤（83.9%），室管膜細(xì)胞瘤（12.9%），成膠質(zhì)細(xì)胞瘤（3.2%）。

圖3 患者術(shù)后半月頭部MRI

圖4 患者術(shù)后5月頭部MRI

3討論

顱內(nèi)多發(fā)腦膠質(zhì)瘤是指不同腦葉或半球發(fā)生的2個(gè)及以上的膠質(zhì)瘤病灶，病灶可以同期出現(xiàn)或先后發(fā)生。Batzdorf等[3]在1963年首次提出將顱內(nèi)多發(fā)膠質(zhì)瘤分為多中心膠質(zhì)瘤和多灶性膠質(zhì)瘤。多中心膠質(zhì)瘤是在一側(cè)或兩側(cè)大腦半球距離較遠(yuǎn)，分別獨(dú)立生長(zhǎng)的膠質(zhì)瘤，其組織學(xué)類(lèi)型可以相同或不同；多灶性膠質(zhì)瘤是指可用已知播散轉(zhuǎn)移途徑（如神經(jīng)聯(lián)合纖維擴(kuò)展、腦脊液播散等）解釋的顱內(nèi)多發(fā)膠質(zhì)瘤。但有時(shí)多發(fā)膠質(zhì)瘤之間的聯(lián)系可能是微觀的，宏觀并不一定可見(jiàn)[4]，因此給多中心膠質(zhì)瘤的診斷帶來(lái)了困難。近年來(lái)，Thomas等[5]提出如果兩處病變之間存在傳播途徑，在磁共振Flair信號(hào)序列上會(huì)顯示出沿著傳播途徑的異常水腫區(qū)域。本文報(bào)道病例的磁共振Flair信號(hào)上兩個(gè)病灶之間并未發(fā)現(xiàn)有水腫區(qū)域相連接，故本例患者可認(rèn)定為多中心星形細(xì)胞瘤。

多中心膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明確，存在多種假說(shuō)。有學(xué)者認(rèn)為膠質(zhì)瘤是從中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展過(guò)程中錯(cuò)位的原始細(xì)胞分化而來(lái)[6]。如果顱內(nèi)多處存在這種錯(cuò)位細(xì)胞，則有可能在顱內(nèi)不同部位發(fā)展成細(xì)胞類(lèi)型相同的膠質(zhì)瘤；而細(xì)胞類(lèi)型不同的腫瘤，可能是由顱內(nèi)同時(shí)存在的不同殘余胚胎組織衍化而來(lái)。也有人認(rèn)為，膠質(zhì)瘤發(fā)生時(shí)是多個(gè)獨(dú)立的新生灶發(fā)展融合而成單個(gè)的腫瘤[7]。Zulch等[8]提出多中心腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生可能是通過(guò)目前未知的途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)移的。但越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為多中心膠質(zhì)瘤的發(fā)病與膠質(zhì)瘤細(xì)胞的長(zhǎng)距離遷移及能力有關(guān)[9]。其確切發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

多中心腦膠質(zhì)瘤的病理學(xué)診斷按照就高原則診斷。多中心腦膠質(zhì)瘤以高級(jí)別為主，低級(jí)別較為少見(jiàn)，但預(yù)后相對(duì)較好[10]。Terakawa等[11]報(bào)道低級(jí)別多中心膠質(zhì)瘤5例，病理類(lèi)型為星形或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（WHO II級(jí)），最長(zhǎng)隨訪(fǎng)138個(gè)月仍然生存。薛湛等[12]對(duì)24例多中心膠質(zhì)瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，低級(jí)別膠質(zhì)瘤占例僅20.8%。多中心膠質(zhì)瘤的病理類(lèi)型可相同也可不同，Thomas等[5]對(duì)241例膠質(zhì)瘤患者大腦病理切片的研究發(fā)現(xiàn)，多中心腦膠質(zhì)瘤占7.5%，其中2.9%具有不同的病理學(xué)性質(zhì)。大部分顱內(nèi)多中心膠質(zhì)瘤至少一處為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[2]，而本例2處病變均為星形細(xì)胞瘤，且間隔時(shí)間之久，實(shí)屬罕見(jiàn)。多中心腦膠質(zhì)瘤的免疫組化染色無(wú)特異性。Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)差異較大[13]，Ki-67抗原陽(yáng)性細(xì)胞的存在支持腦膠質(zhì)瘤病的診斷，但不能作為診斷依據(jù)。

多中心膠質(zhì)瘤臨床上易與腦轉(zhuǎn)移瘤、腦炎、多發(fā)腦膿腫與肉芽腫、多發(fā)腦血管畸形、膠質(zhì)瘤病等混淆。顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤在身體其他部位有惡性病灶，轉(zhuǎn)移瘤多發(fā)生于頂枕葉的皮質(zhì)或皮質(zhì)下，多呈不規(guī)則環(huán)狀強(qiáng)化，瘤周水腫明顯，多病灶均一強(qiáng)化，大小相近、強(qiáng)化程度相同；膠質(zhì)瘤則部位不定，環(huán)狀強(qiáng)化少，瘤周水腫輕，膠質(zhì)瘤病灶大小、密度可明顯不同。腦膠質(zhì)瘤病為同時(shí)累及3個(gè)以上腦葉，呈彌漫性生長(zhǎng)，病變通常彼此相連，以低級(jí)別膠質(zhì)瘤多見(jiàn)，手術(shù)目的以活檢為主，預(yù)后相對(duì)較好[14]；多中心膠質(zhì)瘤為同時(shí)或先后存在2個(gè)或以上病灶，病灶之間缺乏聯(lián)系，以高級(jí)別膠質(zhì)瘤多見(jiàn)，手術(shù)的目的是盡量的全切病灶，預(yù)后更差。本例先為右側(cè)額葉膠質(zhì)瘤，時(shí)隔15年后再次出現(xiàn)對(duì)側(cè)“鏡像”對(duì)稱(chēng)性膠質(zhì)瘤，在不同時(shí)期發(fā)病，且病例級(jí)別不高，臨床上甚為少見(jiàn)。

多中心膠質(zhì)瘤的治療方面，廣泛認(rèn)為積極的手術(shù)切除病灶有利于延長(zhǎng)患者的生存期[2,15,16]?；熥鳛橐环N比較安全且有效的治療方法，應(yīng)該被推薦。手術(shù)后是否進(jìn)行放療暫無(wú)定論。Vanden Bent等[17]研究發(fā)現(xiàn)，放療對(duì)總生存期和改善預(yù)后無(wú)明確相關(guān)性，且會(huì)加重高顱壓的發(fā)生率。張文超等[19]認(rèn)為生物大分子LC3B表達(dá)與星形細(xì)胞瘤患者對(duì)放化療治療效果抵抗明顯相關(guān)。因此多中心膠質(zhì)瘤術(shù)后是否進(jìn)行放療及放療的時(shí)機(jī)需綜合考慮。

膠質(zhì)瘤預(yù)后差，其5年生存率因組織學(xué)類(lèi)型而異，Berger等[18]研究發(fā)現(xiàn)，星形細(xì)胞瘤的5年生存率為44%，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤為61%，室管膜瘤為65%，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤5年生存率只有5%。膠質(zhì)瘤預(yù)后與長(zhǎng)期生存有關(guān)的因素很多。牟永告等[20]篩選出了8個(gè)影響長(zhǎng)期生存的預(yù)后因子：病理級(jí)別、年齡、KPS、腫瘤部位（顳葉、頂葉）、腫瘤復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)后再手術(shù)、切除程度和術(shù)后放療。本例先為右側(cè)額葉膠質(zhì)瘤，時(shí)隔15年后再次出現(xiàn)對(duì)側(cè)“鏡像”對(duì)稱(chēng)性膠質(zhì)瘤，患者生存期較平均時(shí)間明顯延長(zhǎng)非常少見(jiàn)，考慮與患者發(fā)病年齡較輕，病理級(jí)別低、手術(shù)切除程度相關(guān)。

綜上所述，多中心腦膠質(zhì)瘤通過(guò)積極手術(shù)治療，有機(jī)的結(jié)合放療、化療以及基因和生物學(xué)治療的綜合治療原則對(duì)延長(zhǎng)患者的生存期有利。未來(lái)，對(duì)多中心腦膠質(zhì)瘤的研究將有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制，并明確其診治原則和預(yù)后判斷。