郭 婷，周 銳，王青云，莊禮興,2△

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405)

慢性疲勞綜合征(Chronic fatigue syndrome,CFS)主要表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的慢性疲勞，伴記憶力或注意力下降、咽痛、頸部或腋下淋巴結(jié)腫大或觸痛、肌肉痛、無紅腫的多關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，持續(xù)或反復(fù)發(fā)作時(shí)間超過6個(gè)月，休息后癥狀不能明顯緩解[1]。美國疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)預(yù)測CFS將成為21世紀(jì)影響人類健康的主要問題之一，極大影響患者正常工作和學(xué)習(xí)[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì) CFS主要以抗病毒、抗抑郁、抗焦慮、鎮(zhèn)靜安眠等對(duì)癥治療為主，療效往往不理想[3]。因此，尋找CFS的有效治療措施日益迫切。穴位埋線作為中醫(yī)特色療法之一，集穴位、針刺、埋針為一體，因其無藥物副作用、治療作用持久尤適于慢性病治療，且療效較好，故近年該療法治療CFS的臨床應(yīng)用、報(bào)道日漸增多[4]。本研究收集穴位埋線治療CFS的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療CFS提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，盲法、分配隱藏方案、語種不限;②研究對(duì)象：參照1994年美國疾病預(yù)防中心公布的關(guān)于慢性疲勞綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，明確診斷為CFS,患者年齡、性別、病例來源不限;③治療措施：治療組運(yùn)用穴位埋線或加用其他療法，穴位埋線的穴位不限,對(duì)照組運(yùn)用其他療法;④結(jié)果指標(biāo)：有效率：主要參照《國外醫(yī)學(xué)·中醫(yī)中藥分冊(cè)》“中醫(yī)診治慢性疲勞綜合征的療效標(biāo)準(zhǔn)”[5]或《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和會(huì)議文獻(xiàn)；②綜述、病例報(bào)道和理論研究文獻(xiàn)；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；④穴位埋線為輔助治療文獻(xiàn)；⑤非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；⑥無法獲得全文、數(shù)據(jù)有誤的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

1.2.1 計(jì)算機(jī)檢索 運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNK)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、EMbase、PubMed、Cochrane Library。所有數(shù)據(jù)庫檢索年限從建庫以來至2018年11月31日。

1.2.2 檢索方法 運(yùn)用主題詞、自由詞相結(jié)合方式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。中文檢索詞：“慢性疲勞綜合征OR慢疲勞”AND“埋線OR穴位埋線OR穴位注線OR穴位埋植”；英文檢索詞：“Acupoint Catgut Embedding Therapy AND Chronic Fatigue Syndrome”。并從參考文獻(xiàn)中進(jìn)行追溯查找。

1.3 數(shù)據(jù)收集與分析

1.3.1 資料管理和提取 首先運(yùn)用Note Express文獻(xiàn)管理器對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行自動(dòng)查重，篩除重復(fù)文獻(xiàn)，并篩除會(huì)議文獻(xiàn)；閱讀題目和摘要，篩除不符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，不同語言重復(fù)文獻(xiàn)納入英文文獻(xiàn)；全文閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，按要求提取最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)資料。具體包括：①納入研究的基本信息(題目、作者、發(fā)表時(shí)間)；②納入研究基本特征(樣本量、治療措施、治療時(shí)間、結(jié)局指標(biāo))；③文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和研究方法學(xué)信息(研究設(shè)計(jì)方案、隨機(jī)方法、盲法及隱藏方案、失訪/退出情況)；④不良反應(yīng)、隨訪情況。所有文獻(xiàn)均由兩人獨(dú)立篩選，并相互核對(duì)，如遇分歧，則與第三位研究人員協(xié)商討論解決。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(5.1.0)對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估：①隨機(jī)方法；②隱藏方案；③盲法的設(shè)置；④結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑤是否選擇性報(bào)告結(jié)果；⑥其他偏倚。

1.3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.3及Stata 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。有效率為二分類變量，故采用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表達(dá)結(jié)果。運(yùn)用I檢驗(yàn)和Q檢驗(yàn)評(píng)估異質(zhì)性大小，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，若P>0.05、I2<50%提示納入研究具有同質(zhì)性，運(yùn)用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值；若P<0.05、I2>50%提示存在異質(zhì)性，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，并繪制加爾布雷斯圖展示納入研究的異質(zhì)性分布。運(yùn)用敏感性分析評(píng)估研究結(jié)果的穩(wěn)定性。最后，運(yùn)用Egger檢驗(yàn)分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選基本情況

按照檢索策略初步檢索112篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)111篇，英文文獻(xiàn)1篇。中國知網(wǎng)(CNKI)37篇、萬方數(shù)據(jù)庫41篇、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)14篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)19篇、Pubmed 1篇。查重后余59篇，中英文重復(fù)文獻(xiàn)取英文文獻(xiàn)。仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)后篩除50篇，最終納入9篇。涉及患者755例，其中治療組378例，對(duì)照組377例。文獻(xiàn)檢索流程見圖1，納入研究基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)

納入所有文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究，其中2篇研究[10，12]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇研究[11]按單雙號(hào)法，故評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；余文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)，未提及具體隨機(jī)方法，故評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)；分配隱藏及盲法設(shè)置方面，所有文獻(xiàn)均未提及，故在選擇偏倚、實(shí)施偏倚和測量偏倚方面均評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)；納入所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整，未出現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)果問題，很好的控制了失訪偏倚、報(bào)告偏倚，故評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)；其他偏倚方面，所有文獻(xiàn)均未知，故評(píng)為未知風(fēng)險(xiǎn)。見圖2～3。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分布

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 穴位埋線治療CFS有效率Meta分析 使用Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析，首先異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=5.89，I2=0%(<50%)，P=0.75>0.05，結(jié)果提示納入研究具有同質(zhì)性。繪制加布雷斯圖，所有點(diǎn)均落在可信區(qū)間內(nèi)，圍繞過原點(diǎn)直線，提示異質(zhì)性較小或無。因此進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析，OR=4.76，95%CI：[2.91,7.80]，P<0.01，顯示該結(jié)局指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，穴位埋線治療CFS療效優(yōu)于對(duì)照組。見圖4～5。

2.3.2 敏感性分析 使用Stata 13.0對(duì)納入研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果所有研究點(diǎn)值均在95%CI中，且不管剔除哪一項(xiàng)，結(jié)果都不會(huì)超越95%的可信區(qū)間，提示本研究結(jié)果穩(wěn)定，見圖6。

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況分析

圖4 穴位埋線治療CFS有效率加布雷斯圖

圖5 穴位埋線治療CFS有效率森林圖

圖6 穴位埋線治療CFS敏感性分析圖

2.3.3 發(fā)表偏倚檢測 使用Stata 13.0進(jìn)行Egger檢驗(yàn)，t=0.22，P=0.83(>0.05)，95%CI[-1.95,2.36]包括0，結(jié)果提示不存在發(fā)表偏倚，納入文獻(xiàn)可信度較高。

2.3.4 GRADED證據(jù)質(zhì)量分級(jí) 利用Grade profiler 3.6軟件評(píng)估結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量，評(píng)價(jià)尺度為：高級(jí)證據(jù)、中級(jí)證據(jù)、低級(jí)證據(jù)和極低級(jí)證據(jù)，結(jié)果顯示結(jié)局指標(biāo)等級(jí)為低級(jí)證據(jù)，評(píng)價(jià)結(jié)果見圖7。

2.3.5 試驗(yàn)序貫分析 設(shè)定Ⅰ類錯(cuò)誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯(cuò)誤概率β=0.2，以樣本量為期望信息值(RIS)，根據(jù)穴位埋線治療CFS有效率的Meta分析結(jié)果，對(duì)納入研究進(jìn)行序貫分析，累積的Z值在納入第2個(gè)研究后即穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，雖然在納入第2個(gè)研究時(shí)未達(dá)到RIS (223)，但不需更多試驗(yàn)證明，提前得到肯定結(jié)論，之后納入的研究均跨過傳統(tǒng)界值和TSA界值且達(dá)到RIS，進(jìn)一步肯定了結(jié)論。見圖8。

圖8 穴位埋線治療CFS有效率試驗(yàn)序貫分析

3 討論

中醫(yī)學(xué)雖無“慢性疲勞綜合征”病名，多數(shù)研究者認(rèn)為可將其歸屬“虛勞”范疇，其病因與過度軀體疲勞、長期精神緊張、不合理飲食習(xí)慣等因素使得機(jī)體臟腑氣血陰陽失衡有關(guān)[7-8,10-12]。穴位埋線是治療CFS的中醫(yī)特色療法之一，通過將羊腸線埋入穴位，使其對(duì)穴位產(chǎn)生緩慢、柔和、持久的針感效應(yīng)，使得氣血調(diào)和、陰平陽秘，從而調(diào)整臟腑機(jī)能[4,10]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CFS病因及發(fā)病機(jī)制尚無確切定論，目前多數(shù)研究者認(rèn)為本病的發(fā)生可能與長期的精神應(yīng)激、病毒感染、腦力或體力的過度勞累等使得機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂有關(guān)，研究表明穴位埋線能調(diào)節(jié)機(jī)體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)功能，這可能是穴位埋線治療該病的機(jī)制之一[14-17]。西醫(yī)目前主要以抗病毒、抗抑郁、鎮(zhèn)靜安眠等對(duì)癥治療為主，長期藥物治療易產(chǎn)生毒副作用損傷臟器，且易形成藥物依賴和耐藥[3，10-11]。而穴位埋線治療該病有其獨(dú)特優(yōu)勢，療效好、作用時(shí)間持久、無藥物毒副作用，因而近年來受到廣泛關(guān)注，相關(guān)臨床文獻(xiàn)報(bào)道日益增多，但文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，不足以為臨床提供有力的循證依據(jù)。因此，本研究收集穴位埋線治療CFS的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床治療CFS提供循證依據(jù)。

本研究納入9篇文獻(xiàn)，樣本總數(shù)為755例，治療組378例，對(duì)照組377例，Meta分析結(jié)果(OR=4.76，95%CI:[2.91,7.80]，P<0.00001)顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示穴位埋線治療CFS療效優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步運(yùn)用試驗(yàn)序貫分析肯定了該結(jié)論；安全性方面，僅1篇研究[11]提及穴位埋線組有1例不良事件發(fā)生，表現(xiàn)為脾俞穴皮下血腫，余文獻(xiàn)均未提及不良反應(yīng)事件，故目前尚不能對(duì)穴位埋線治療CFS的安全性作出判斷；關(guān)于穴位埋線治療CFS的遠(yuǎn)期預(yù)后方面尚缺乏深入報(bào)道，僅有1篇研究[10]在隨訪6個(gè)月后進(jìn)行遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)，余文獻(xiàn)均未提及疾病遠(yuǎn)期療效，因而對(duì)穴位埋線治療CFS的遠(yuǎn)期療效，目前尚不能作出評(píng)估；另對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)質(zhì)量較低主要源于具體隨機(jī)方法欠描述、分配隱藏方案及盲法設(shè)置的缺乏。所有文獻(xiàn)研究均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但在具體隨機(jī)方法上，納入研究中只有2篇研究[10,12]運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇研究[11]運(yùn)用單雙號(hào)法，余研究僅提及隨機(jī)；所有文獻(xiàn)均未提起分配隱藏方案和盲法設(shè)置；退出/失訪方面，僅有3篇研究[10,11,13]提及。

綜上，穴位埋線治療CFS療效較好，其安全性和遠(yuǎn)期療效目前尚不能作出評(píng)判。本研究納入文獻(xiàn)方法學(xué)運(yùn)用較少或缺乏描述使文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，且納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，對(duì)本研究數(shù)據(jù)解讀及證據(jù)的影響力有不同程度地影響，故本研究結(jié)論仍需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來加以驗(yàn)證。期待今后的臨床研究更加重視隨機(jī)方法運(yùn)用、分配隱藏方案及盲法的設(shè)置，提高試驗(yàn)研究方法學(xué)質(zhì)量，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)治療措施安全性及疾病遠(yuǎn)期預(yù)后的深入研究，從而提供更合理、更完善的高質(zhì)量臨床研究，以為臨床治療提供更加可靠的循證依據(jù)。