朱暉，鄧康俐

0 引言

前列腺癌是美國(guó)成年男性最常見的惡性腫瘤，在癌癥相關(guān)致死中排名第二[1]。雄激素剝奪治療（Androgen deprivation therapy,ADT）是使用手術(shù)或者藥物達(dá)到去勢(shì)效果，是目前前列腺癌治療的基石和標(biāo)準(zhǔn)方法[2]。幾乎所有的前列腺癌最終都會(huì)進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer,CRPC），盡管新的治療方法層出不窮，但是其中大部分新藥物的作用靶點(diǎn)依舊是阻斷雄激素的產(chǎn)生[3]。由此不難看出雄激素及其上下游信號(hào)通路在疾病發(fā)展過程中所起到的重要作用。ADT會(huì)直接作用于前列腺癌細(xì)胞，抑制其生長(zhǎng)，而同時(shí)雄激素及ADT對(duì)免疫系統(tǒng)也有著重要的影響[4]。免疫治療是當(dāng)下最受關(guān)注的癌癥治療方法，主要的作用機(jī)制是激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)以達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)的目的。第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的免疫治療藥物是sipuleucel-T（sip-T），它的誕生立即引起了醫(yī)生和患者的關(guān)注，并為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性高危性前列腺癌的治療提供了全新的思路[5]。而其他類型的免疫治療，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4單抗、PD-1單抗和PD-L1單抗也陸續(xù)得到批準(zhǔn)并用于其他多種類型癌癥的臨床治療[6]。研究表明ADT本身就能對(duì)免疫系統(tǒng)起到調(diào)節(jié)作用，考慮到ADT在幾乎所有階段的前列腺癌患者中持續(xù)使用，研究ADT如何與免疫治療協(xié)同作用就顯得尤為關(guān)鍵[7]。本文將系統(tǒng)闡述ADT治療藥物的分類及作用機(jī)制，以及ADT如何與免疫治療協(xié)同影響抗癌效果，為前列腺癌的治療提供新的思路。

1 雄激素在前列腺癌中的作用

前列腺癌起源于前列腺上皮內(nèi)瘤變（prostatic intraepithelial neoplasia,PIN），之后發(fā)展為高級(jí)別PIN（high grade PIN,HG-PIN），繼續(xù)發(fā)展則最終變?yōu)橄侔?，此時(shí)癌細(xì)胞已穿透上皮組織并侵犯基底細(xì)胞，最后會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[8]。前列腺細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能高度依賴雄激素，因此抑制雄激素的產(chǎn)生或抑制雄激素受體（androgen receptor,AR）可以在前列腺癌的各階段起到抗癌效果[4]。轉(zhuǎn)移性前列腺癌是一種致死性疾病，需要接受長(zhǎng)期ADT治療，常見的有藥物或手術(shù)去勢(shì)。ADT治療后會(huì)引起前列腺腺體退化并縮小前列腺癌體積，這是去勢(shì)治療的基本原理[4]。

在初始治療中前列腺癌細(xì)胞對(duì)去勢(shì)反應(yīng)良好，但是幾乎所有患者在治療一段時(shí)間后無一例外地都對(duì)去勢(shì)治療出現(xiàn)抵抗，或稱為CRPC[8]。過去我們?cè)袰RPC歸為荷爾蒙不敏感或雄激素非依賴前列腺癌。然而，ADT治療會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的變異從而可在極低濃度雄激素條件下繼續(xù)生長(zhǎng)。這些變異包括AR基因的獲得性高表達(dá)、AR基因突變、雄激素非依賴的AR激活、腫瘤細(xì)胞類固醇合成酶表達(dá)上調(diào)，及非腺體依賴下AR基因持續(xù)高表達(dá)[9]。

2 ADT藥物的分類

局限性前列腺癌的治療，可以選擇根治性前列腺切除術(shù)和（或）放射治療（包括外放射或近距離放療），增加或不增加ADT聯(lián)合治療[2]。盡管最初的療效滿意，但仍有超過三分之一的患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)[10]。這些患者此時(shí)可以接受ADT治療或進(jìn)入主動(dòng)監(jiān)測(cè)階段。當(dāng)有證據(jù)表明出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移后，患者會(huì)接受ADT治療和（或）多西他賽化療，聯(lián)合或不聯(lián)合阿比特龍（Abiraterone,一種新型內(nèi)分泌藥物）治療，并同時(shí)保持去勢(shì)狀態(tài)[11]。去勢(shì)狀態(tài)的獲得可以通過手術(shù)切除雙側(cè)睪丸或藥物治療（如促黃體生成素釋放素LHRH激動(dòng)劑或拮抗劑戈舍瑞林（Goserelin）、亮丙瑞林（Leuprolide）、地加瑞克（Degarelix）），聯(lián)合或不聯(lián)合AR拮抗劑（如比卡魯胺（Bicalutamide）、氟他胺（Flutamide）、尼魯米特（Nilutamide））[3]。

促黃體素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑包括戈舍瑞林和亮丙瑞林，兩者在抑制睪酮產(chǎn)生上具有相同效果[12]。而LHRH抑制劑包括地加瑞克。上述藥物均作用于人體性腺調(diào)節(jié)軸，由人工合成的LHRH激動(dòng)劑或抑制劑降低促黃體生成素的釋放從而導(dǎo)致下游的睪酮合成減少。而這些藥物被認(rèn)為與手術(shù)去勢(shì)具有相同的療效。盡管可以持續(xù)降低血清睪酮的濃度，但由腎上腺產(chǎn)生的雄激素卻并不受影響。此外現(xiàn)在已經(jīng)明確前列腺癌細(xì)胞自身就可以合成雄激素[9]，因此需要其他類型的藥物來進(jìn)一步降低雄激素水平。非甾體類抗雄激素包括氟他胺、比卡魯胺、尼魯米特、恩雜魯胺（Enzalutamide）和厄利達(dá)（Apalutamide）。這類藥物可以直接結(jié)合AR從而阻斷雄激素受體激活。阿比特龍是一類CYP17A1抑制劑，通過阻斷非性腺組織的雄激素合成從而進(jìn)一步降低血清睪酮水平[3]。5α還原酶抑制劑通過抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮DHT，而雙氫睪酮DHT具有更強(qiáng)的AR親和力，從而阻斷AR激活，這類藥物包括非那雄胺（Finasteride）和度他雄胺（Dutasteride）。

還有許多其他類型的AR靶向藥物正在研發(fā)中，主要用來治療高級(jí)別轉(zhuǎn)移性CRPC。這些藥物包括AR降解劑Galeterone以及雄激素受體N末端結(jié)構(gòu)域抑制劑EPI-506，見表1。Galeterone是一類新型AR降解劑，它通過抑制CYP17A1合成，競(jìng)爭(zhēng)性抑制AR，阻斷AR與DNA結(jié)合，以及同時(shí)增加野生型和突變型AR的降解來降低雄激素的產(chǎn)生[13]。然而，最近公布的GaleteroneⅢ期臨床試驗(yàn)被叫停，原因是與恩雜魯胺相比Galeterone并沒有延長(zhǎng)患者的生存期。另外一項(xiàng)AR降解劑是ASC-J9，能夠同時(shí)降解野生型和F877L突變型AR，這種突變被認(rèn)為與恩雜魯胺耐藥相關(guān)[14]。

表1 雄激素剝奪治療前列腺癌的藥物匯總Table 1 Summary of the approved androgen deprivation therapy drugs for prostate cancer

綜上，ADT通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和程序性死亡從而縮小腫瘤體積。目前有多種方法可以降低雄激素水平，包括LHRH激動(dòng)劑或抑制劑、CYP17A1抑制劑、5α還原酶抑制劑、AR拮抗劑、AR降解劑或聯(lián)合應(yīng)用多種藥物。

3 ADT對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

當(dāng)前大多數(shù)關(guān)于雄激素對(duì)免疫功能影響的探索幾乎都來自于觀察不同性別對(duì)免疫功能的反應(yīng)[15]。例如，研究發(fā)現(xiàn)與男性相比，女性體內(nèi)含有更多的IgM（一種免疫球蛋白）而且會(huì)產(chǎn)生更多的炎性因子如IL-1RA、C反應(yīng)蛋白、GM-CSF以及IL-5[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與雄性小鼠相比，雌性小鼠或去勢(shì)后的雄性小鼠體內(nèi)的淋巴細(xì)胞對(duì)異體抗原的反應(yīng)更加強(qiáng)烈。此外，女性患者自體免疫性疾病的患病概率顯著高于男性[15]。接受雄激素替代療法后，那些攜帶XXY性染色體的卡凡綜合征患者體內(nèi)的抗體合成顯著降低，同時(shí)CD3+、CD4+T細(xì)胞的活性也顯著降低[17]。由此不難看出，性激素如睪酮和雌激素對(duì)機(jī)體的免疫功能起到重要作用。

性激素對(duì)免疫系統(tǒng)具有重要影響。睪酮可以在5α還原酶的催化下變成DHT，或者被芳烴化變成雌激素，兩者均具有免疫調(diào)節(jié)的作用。AR在胸腺上皮層和胸腺細(xì)胞都有表達(dá)，后者會(huì)分化為成熟T細(xì)胞，但是在胸腺上皮層表達(dá)的AR才是最終決定胸腺大小的因素。給予DHT會(huì)縮小胸腺體積并使之退化，相反地，去勢(shì)后胸腺的體積和重量都會(huì)增加。

雄激素同樣被認(rèn)為對(duì)T細(xì)胞的功能具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用。當(dāng)體外培養(yǎng)的CD4+T細(xì)胞被給予睪酮或者DHT后，細(xì)胞分泌的免疫抑制因子IL-10的含量顯著增加[18]。與調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞共培養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致溶解性T細(xì)胞的活性明顯下降，主要是因?yàn)楹笳逤D25+Foxp3+的表達(dá)上調(diào)。而使用睪丸間質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)液或睪酮與CD4+T細(xì)胞共培養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致CD25+Foxp3+的表達(dá)增加，并使得調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞因子IL-10的釋放增加，而抗雄激素藥物氟他胺可以阻礙IL-10的產(chǎn)生，上述結(jié)果表明CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞的功能高度依賴雄激素的刺激[19]。有趣的是，調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞數(shù)量的增加與PSA無復(fù)發(fā)生存率呈負(fù)相關(guān)，而與腫瘤細(xì)胞的級(jí)別和Ki67蛋白表達(dá)呈正相關(guān)[19]?？偠灾?，睪酮的免疫抑制作用與多種因素有關(guān)，包括胸腺退化和體積縮小、降低淋巴細(xì)胞的分化能力以及增加調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞的擴(kuò)增和IL-10的表達(dá)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，雄激素會(huì)抑制免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。雌性小鼠感染淋巴細(xì)胞水腫病毒（lymphacytic choriomeningitis virus,LCMV）并接受DHT治療后其體內(nèi)的LCMV T細(xì)胞和IFNγ的表達(dá)降低[20]。在一項(xiàng)誘導(dǎo)性自身免疫性疾病格氏病小鼠中，接受DHT處理的小鼠體內(nèi)的胸腺激素表達(dá)顯著降低，IL-2和IFNγ的表達(dá)也顯著降低，說明DHT會(huì)抑制CD4+Th1 T細(xì)胞的免疫活性[21]。

上述實(shí)驗(yàn)表明雄激素有免疫抑制作用，進(jìn)一步說明去勢(shì)治療后雄激素水平的降低會(huì)增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。高齡小鼠行去勢(shì)手術(shù)后其胸腺的體積增加，這與其胸腺細(xì)胞分化能力增強(qiáng)及凋亡減少有關(guān)。去勢(shì)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體外周T細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量顯著增加，同時(shí)也增強(qiáng)了機(jī)體對(duì)抗原特異性刺激反應(yīng)的敏感度。接受環(huán)磷酰胺處理的小鼠體內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著降低，而去勢(shì)后其淋巴細(xì)胞升高的速度顯著高于對(duì)照組[4]。對(duì)雙側(cè)睪丸切除后的小鼠給予DHT處理會(huì)導(dǎo)致LCMV T細(xì)胞和IFNγ的表達(dá)顯著降低[20]。在臨床研究中也有類似的發(fā)現(xiàn)，ADT會(huì)引起患者外周循環(huán)T細(xì)胞和Th-1表型T細(xì)胞的數(shù)量增加，而調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞的數(shù)量減少。

患者體內(nèi)性激素水平的改變可以使睪酮芳烴化轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に兀@同樣也會(huì)改變患者的免疫功能[17]。研究發(fā)現(xiàn)人體CD8+T細(xì)胞表達(dá)雌激素受體，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)利用流式細(xì)胞儀和免疫熒光技術(shù)證明CD4+和CD8+T細(xì)胞表面均表達(dá)雌激素受體α和β[22]。在懷孕的女性患者體內(nèi)的雌激素水平很高，與對(duì)照組相比她們體內(nèi)的調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞數(shù)量顯著增加[18]。相反地，雌激素分泌不足的女性患者體內(nèi)CD8+T細(xì)胞的數(shù)量增加而調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少，說明雌激素在維持T細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。值得注意的是，在前列腺癌細(xì)胞系中加入雌激素會(huì)導(dǎo)致眾多與T細(xì)胞識(shí)別相關(guān)基因的增加，包括β2微球蛋白和MHC分子簇。

有研究發(fā)現(xiàn)ADT會(huì)增加T細(xì)胞應(yīng)答以及誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)前列腺[23]。多項(xiàng)研究表明ADT會(huì)增強(qiáng)免疫應(yīng)答介導(dǎo)的T細(xì)胞殺傷作用，并促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的AR過表達(dá)[4,21]。此外，不斷地涌現(xiàn)出新的研究發(fā)現(xiàn)ADT可以增強(qiáng)多種免疫治療的效能[24]，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑和前列腺癌疫苗如Sipuleucel-T[25]和Prostvac[26]。

綜上所述，性激素在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)中扮演重要角色。與男性相比，女性體內(nèi)性激素對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的雙向作用與一系列免疫相關(guān)的抗體表達(dá)和T細(xì)胞活性的相關(guān)性更高。上述實(shí)驗(yàn)表明雄激素具有免疫抑制的作用。盡管去勢(shì)可以增加T細(xì)胞數(shù)量，但是同時(shí)也會(huì)使得調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞數(shù)量增加?？偠灾?，接受AR拮抗劑治療的前列腺癌患者體內(nèi)的雌激素會(huì)顯著升高，這與激素水平改變導(dǎo)致的睪酮芳烴化相關(guān)，同樣會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變而且會(huì)影響T細(xì)胞識(shí)別前列腺癌細(xì)胞。

4 ADT聯(lián)合免疫療法治療前列腺癌的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究

多項(xiàng)研究ADT聯(lián)合免疫治療療效的實(shí)驗(yàn)正在開展。研究人員發(fā)現(xiàn)過繼轉(zhuǎn)染的前列腺特異性CD4+T細(xì)胞無法正常識(shí)別自身前列腺細(xì)胞。但是，當(dāng)前列腺內(nèi)出現(xiàn)腫瘤時(shí)，這些轉(zhuǎn)染的CD4+T細(xì)胞開始分化，但是隨后又被清除。當(dāng)接受去勢(shì)處理后這些細(xì)胞又開始分化并擴(kuò)增。因此，他們認(rèn)為前列腺癌的免疫治療只有在去勢(shì)水平下才能發(fā)揮最好的療效[5]。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在小鼠接受前列腺干細(xì)胞抗原（prostate stem cell antigen,PSCA）的DNA轉(zhuǎn)染處理前后進(jìn)行去勢(shì)治療，先轉(zhuǎn)染再去勢(shì)的小鼠體內(nèi)的PSCA特異性T細(xì)胞數(shù)量要顯著高于先去勢(shì)再轉(zhuǎn)染的小鼠[27]。

PTEN敲除前列腺癌小鼠模型中，當(dāng)手術(shù)去勢(shì)處理后小鼠體內(nèi)的CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞和CD4+輔助T細(xì)胞出現(xiàn)瞬時(shí)升高并維持兩周，五周后將達(dá)到對(duì)照組相同的水平[28]。此外，CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞的數(shù)量在去勢(shì)后2.5周時(shí)顯著升高，隨后在第10周時(shí)降至對(duì)照組水平。去除CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞的同時(shí)將表達(dá)TNF受體超家族CD258激活的癌細(xì)胞注射到前列腺腫瘤內(nèi)后，CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性顯著增強(qiáng)而且腫瘤體積明顯縮小，這些均提示ADT聯(lián)合原位免疫可以提高腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答[28]。

Ardiani等[7]針對(duì)Twist抗原設(shè)計(jì)的疫苗聯(lián)合ADT藥物恩雜魯胺開展了臨床研究。Twist是一種螺旋形轉(zhuǎn)錄因子，與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程相關(guān)，而且在轉(zhuǎn)移性癌癥中表達(dá)增高[29]。Twist的表達(dá)升高與腫瘤進(jìn)展相關(guān)因此被認(rèn)為是一種腫瘤抗原。在雄性小鼠接受ADT藥物恩雜魯胺處理后，其機(jī)體的T細(xì)胞功能沒有發(fā)生改變，但是生殖系統(tǒng)體積和重量顯著降低，而胸腺的重量顯著增加。然而，聯(lián)合使用Twist疫苗和恩雜魯胺后小鼠體內(nèi)CD4+T細(xì)胞的數(shù)量和分化能力顯著增加，而且小鼠的總生存期增加[7,29]。上述研究表明聯(lián)合使用ADT與免疫疫苗可以提高抗癌效果。Adriani等[4]研究發(fā)現(xiàn)恩雜魯胺和阿比特龍聯(lián)合使用可以提高前列腺癌細(xì)胞系被細(xì)胞毒T細(xì)胞殺傷溶解的效率。

癌癥的免疫治療在2013年迎來了劃時(shí)代的突破性進(jìn)展，T細(xì)胞檢查點(diǎn)抑制劑被正式批準(zhǔn)用于多種癌癥的治療[6]。盡管單獨(dú)使用這些免疫治療的藥物存在不足，2010年第一款用于治療高級(jí)別轉(zhuǎn)移性CRPC的免疫疫苗Sipuleucel-T仍獲得FDA批準(zhǔn)[5]。結(jié)合上文中我們提到的ADT對(duì)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的作用，聯(lián)合使用這兩種藥物可能會(huì)提高他們的抗癌效果。尤其是目前招募的均為高級(jí)別轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，他們大多數(shù)正在接受ADT治療，而很少有研究探尋ADT與免疫治療聯(lián)合后的療效變化。

目前唯一得到FDA批準(zhǔn)用于前列腺癌治療的免疫治療藥物Sipuleucel-T（sip-T）是一種自體細(xì)胞疫苗，將患者的外周血細(xì)胞富集后進(jìn)行體外培養(yǎng)，其中抗原呈遞細(xì)胞與PA2024共培育后激活，融合蛋白PAP抗原與GM-CSF進(jìn)行融合培養(yǎng)。隨后這些被激活的細(xì)胞被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，而被激活的抗原特異性T細(xì)胞開始擴(kuò)增并定向殺傷腫瘤細(xì)胞[5]。在完成一項(xiàng)比較轉(zhuǎn)移性CRPC患者生存期的Ⅲ期臨床試驗(yàn)后，sip-T被批準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用[2]。與對(duì)照組相比，sip-T處理后的患者體內(nèi)的抗原特異性T細(xì)胞分化能力和IFNγ的含量顯著增加[30]。目前有兩項(xiàng)研究比較了ADT聯(lián)合sip-T治療轉(zhuǎn)移性CRPC的療效，其中一項(xiàng)是先給予LHRH激動(dòng)劑亮丙瑞林然后給予sip-T，或先給予sip-T治療后，再給予亮丙瑞林治療復(fù)發(fā)性前列腺癌。結(jié)果顯示患者體內(nèi)的PA2024特異性T細(xì)胞數(shù)量顯著增加，但是組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是，T細(xì)胞的分化能力在先進(jìn)行sip-T治療后再進(jìn)行ADT治療組要比先進(jìn)行ADT治療后，再進(jìn)行sip-T組高兩倍[31]。該研究總結(jié)道ADT給予的時(shí)間先后不同可能會(huì)影響免疫治療的療效，推薦先給予sip-T治療，再給予ADT治療，見表2。

表2 ADT聯(lián)合免疫療法治療前列腺癌的臨床研究Table 2 Clinical trials of androgen deprivation therapy with immunotherapy on prostate cancer

另外一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究比較了聯(lián)合使用阿比特龍+潑尼松及sip-T或序貫使用sip-T和阿比特龍+潑尼松治療轉(zhuǎn)移性CRPC的療效，并比較了兩組患者中抗原呈遞細(xì)胞的活性[25]。在69例患者中，聯(lián)合使用或序貫使用兩組患者的抗原呈遞細(xì)胞活性，分化能力或記憶性T細(xì)胞激活相比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Prostvac是一種治療前列腺癌的免疫疫苗，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)[26]。Prostvac-V/TRICOM是由一種表達(dá)PSA的轉(zhuǎn)染病毒和三種共刺激分子B7.1、ICAM-1和LFA-3（TRICOM）組成。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示在前列腺特異性PSA轉(zhuǎn)染小鼠體內(nèi)注入Prostvac并行去勢(shì)手術(shù)能提高T細(xì)胞免疫應(yīng)答的水平以及IFNγ的含量。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究比較了Prostvac與抗雄激素藥物尼魯米特的療效。當(dāng)出現(xiàn)PSA進(jìn)展時(shí)，患者接受Prostvac和尼魯米特聯(lián)合治療，結(jié)果提示單獨(dú)使用Prostvac和尼魯米特兩組患者間的PSA下降率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在治療后6.5年時(shí)接受Prostvac疫苗治療的患者的總生存時(shí)間要高于尼魯米特組（5.1年vs.3.4年），但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[35]。

ADT對(duì)于非疫苗類免疫治療藥物的抗癌能力同樣具有影響，比如免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA4單抗。目前已經(jīng)有多個(gè)免疫檢查點(diǎn)藥物被批準(zhǔn)用于臨床治療多種類型的癌癥，比如Ipilimumab（CTLA4單抗）、Tremelimumab（CTLA4單抗）、Prembrolizumab（PD1單抗）和Nivolumamb（PD1單抗）。目前單用免疫檢查點(diǎn)藥物治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床研究均未得到陽性結(jié)果[33,36-37]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究比較了聯(lián)合使用Ipilimumab和ADT治療復(fù)發(fā)性前列腺癌。112例患者在隨訪18月時(shí)均沒有出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的情況。而另外一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估Pembrolizumab和恩雜魯胺治療恩雜魯胺耐藥性轉(zhuǎn)移性CRPC，20例患者中有4例出現(xiàn)PSA下降超過50%[34]。因此，聯(lián)合使用ADT與免疫檢查點(diǎn)藥物可能會(huì)增加單獨(dú)用藥的抗癌效果。

5 結(jié)語

ADT是目前治療高級(jí)別前列腺癌的基石。由于ADT對(duì)免疫調(diào)節(jié)有重要作用，以及ADT會(huì)引起前列腺細(xì)胞的程序性死亡并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，ADT與免疫治療聯(lián)合使用是一項(xiàng)具有前景的探索，可能會(huì)為免疫治療提供全新的思路。盡管目前已開展聯(lián)合治療效果的研究，但仍缺乏大量的證據(jù)來指導(dǎo)免疫治療和ADT的聯(lián)合治療。我們期待未來有更多的臨床和基礎(chǔ)研究加入到相關(guān)研究中來，為探索前列腺癌的新治療方法提供證據(jù)。