彭靜靜，陳 琰，曹 桂，連明珠，趙淑杰

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春130041)

隨著生活水平的升高，全球糖尿病發(fā)病率不斷上升，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到4.38億，病程超過15年的患者糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率為70%[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病的主要血管并發(fā)癥之一，常導(dǎo)致視力下降，甚至失明，未來它可能成為公眾健康狀況的主要威脅。糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，其中比較重要發(fā)生機(jī)制是高血糖時(shí)線粒體電子傳遞鏈過氧化物產(chǎn)生過量引起氧化應(yīng)激，有研究發(fā)現(xiàn)[2]，膽紅素具有抗氧化應(yīng)激的作用，所以進(jìn)一步考慮血清膽紅素在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生及發(fā)展有重要的作用。目前有關(guān)研究較少，尤其是關(guān)于血清膽紅素水平在糖尿病性視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展中的作用。本研究通過對223位患者的臨床資料及生化指標(biāo)進(jìn)行分析，觀察血清膽紅素水平和不同階段糖尿病性視網(wǎng)膜病變之間的關(guān)系，為臨床診斷和治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2017年9月至2018年12月就診于吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科的住院患者223例，所有的患者均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)眼底檢查結(jié)果分為非糖尿病性視網(wǎng)膜病變組(NDR組)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變組(DR組)，DR組根據(jù)眼底檢查結(jié)果是否為增殖期分為糖尿病合并非增殖期視網(wǎng)膜病變組(NPDR組)、糖尿病合并增殖期視網(wǎng)膜病變組(PDR組)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型糖尿病；(2)肝功能異?；虼嬖诟文懴到y(tǒng)疾病者；(3)伴有糖尿病急性并發(fā)癥者；(4)正在服用影響肝功能藥物的患者；(5)急性感染及其他應(yīng)激狀態(tài)者。

1.2 方法收集患者病程、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)基本資料?；颊呔谕聿秃蠼?-10 h，次日清晨空腹抽取靜脈血，測定糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、尿酸(SUA)、血同型半胱氨酸(Hcy)、血清總膽紅素(TBIL)、間接膽紅素(DBIL)、直接膽紅素(IBIL)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料和各項(xiàng)生化指標(biāo)比較DR組病程、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HCY高于NDR組，DR組TBIL、DBIL低于NDR組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。而兩組間HDL-C、IBIL、SUA、BMI差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。三組間血清膽紅素比較結(jié)果，TBIL、DBIL結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，根據(jù)三組間兩兩比較的結(jié)果顯示均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，NDR>NPDR>PDR。IBIL三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2 二分類Logistic回歸分析糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素將兩組比較有統(tǒng)計(jì)差異的因素，即病程、HbA1c、TC、TG、LDL-C、TBIL、DBIL、FPG、HDL-C、IBIL、BMI、HCY作為自變量，以DR的發(fā)生發(fā)展作為因變量，納入Logistic回歸分析中，結(jié)果顯示對DR發(fā)生有影響的變量是病程、LDL-C、TBIL、DBIL、HbA1c。其中TBIL、DBIL是保護(hù)因素(β<0)，其他均為危險(xiǎn)因素(β>0)，見表3。

表1 兩組一般資料和生化指標(biāo)比較

與NDR組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05

表2 三組間血清膽紅素水平比較

表3 二分類Logistic回歸分析DR的危險(xiǎn)因素

3 討論

近年來糖尿病的發(fā)病率逐年上升，糖尿病性視網(wǎng)膜病變是糖尿病的一種嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，包括氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、硝基化應(yīng)激、基質(zhì)金屬蛋白酶升高、晚期糖基化終產(chǎn)物堆積、蛋白激酶C激活、多元醇通路激活等，其中氧化應(yīng)激是糖尿病性視網(wǎng)膜病變的重要發(fā)病機(jī)制[3,4]，氧化應(yīng)激能夠?qū)е录?xì)胞膜的完整性被破壞，通過刺激細(xì)胞凋亡，加速微血管損害和血-眼屏障破壞，進(jìn)而參與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展過程。有臨床研究表明糖尿病視網(wǎng)膜病變患者中C-反應(yīng)蛋白和血管細(xì)胞粘附分子等炎癥標(biāo)志物水平升高，提示炎癥是導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變患者內(nèi)皮功能障礙的關(guān)鍵因素[5-7]。

膽紅素是由體內(nèi)衰老紅細(xì)胞分解代謝的產(chǎn)物，膽紅素與血清蛋白結(jié)合成為間接膽紅素，轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合成為直接膽紅素。近年有研究表明[8，9]，膽紅素具有抗氧化和抗炎的作用，不但在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，而且在糖尿病的慢性并發(fā)癥中有重要作用。膽紅素發(fā)揮抗氧化作用的關(guān)鍵是具有不對稱性清蛋白結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)能把膽紅素中無活性的氫原子轉(zhuǎn)化為有活性的氫原子，結(jié)合超氧陰離子等自由基，清除自由基，從而發(fā)揮抗氧化作用。膽紅素通過HO-1發(fā)揮抗炎作用，機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)時(shí)，HO-1可以維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。有研究表明，膽紅素可以抑制補(bǔ)體反應(yīng)的啟動[10]。一項(xiàng)體外研究表明，膽紅素可抑制腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的血管細(xì)胞粘附分子的上調(diào)[11]。最近的動物研究表明，通過內(nèi)源性合成或外源性給藥來增加血清膽紅素水平可通過激活蛋白激酶B來改善糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能障礙[12]。

目前大量研究證實(shí)[13-15]，血清膽紅素水平與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，近年來關(guān)于膽紅素和大血管并發(fā)癥方面的研究較多，研究結(jié)果均一致認(rèn)為，膽紅素在糖尿病大血管病變的發(fā)生及發(fā)展中起著保護(hù)作用，但關(guān)于膽紅素是否對糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展有保護(hù)作用的研究結(jié)果并不一致，尤其關(guān)于血清膽紅素水平和糖尿病視網(wǎng)膜病變的不同發(fā)展程度的關(guān)系。

在這項(xiàng)研究中，Logistic回歸分析顯示病程、LDL-C、TBIL、DBIL、HbA1c在DR的進(jìn)展中有影響，其中TBIL、DBIL是保護(hù)因素，同時(shí)我們觀察到DR組患者的TBIL、DBIL濃度顯著低于NDR組的患者，且PDR組的患者較NPDR組低，提示在DR的進(jìn)展過程中，TBIL、DBIL的水平均降低；我們的觀察結(jié)果與其他相關(guān)的研究結(jié)果基本一致，這些研究表明血清膽紅素水平與糖尿病性視網(wǎng)膜病變之間呈負(fù)相關(guān)[16,17]。由此可見TBIL、DBIL可能是DR發(fā)生發(fā)展過程中重要的保護(hù)因子，主要通過抗氧化應(yīng)激及抗炎的生理作用發(fā)揮內(nèi)源性的保護(hù)作用，減少并延緩微血管并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上，血清TBIL、DBIL是DR的保護(hù)因素，而且在病程進(jìn)展中起到重要作用。但是本研究樣本量較少，采取橫斷面研究方法得出，需要更大樣本量進(jìn)行前瞻性研究證實(shí)。目前較少研究關(guān)注到血清膽紅素在疾病進(jìn)展中發(fā)揮的作用，且大多數(shù)關(guān)于血清膽紅素和DR的研究僅關(guān)注總膽紅素而不分膽紅素的亞型，需要更多的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究膽紅素亞型與DR之間的關(guān)系。