洪建國

重癥哮喘(severe asthma)也稱之為“難治性哮喘”(difficult-to-treat asthma)[1-2]，雖然兒童重癥哮喘占哮喘患者總數(shù)的比例不足5%，但是其醫(yī)療費用卻占哮喘總醫(yī)療費用的30%以上，帶來的社會負(fù)擔(dān)更是難以估量[1-3]，全球哮喘防治策略(GINA)近期出版和更新了青少年及成人難治/重癥哮喘的診治手冊[3-4]。目前我國兒童重癥哮喘的臨床研究尚不深入，近期在兒童哮喘?？崎T診中進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果顯示，約有近1/4的兒童哮喘未得到良好控制[5]，但是其中重癥哮喘兒童的占比仍是一個未知數(shù)，提高兒科醫(yī)師對兒童重癥哮喘的認(rèn)識是一個亟待解決的臨床問題。

1 難治性/重癥哮喘的概念

歐洲呼吸學(xué)會和美國胸科學(xué)會(ERS/ATS)于2014年共同制定了重癥哮喘的指南，其中對難治性/重癥哮喘的定義是：已確診哮喘，并已關(guān)注到共存疾病，患者需使用高劑量吸入激素(ICS)并加另一種控制藥物才能預(yù)防其成為“未控制”，或即便使用此高強(qiáng)度治療，哮喘仍然“未控制”[1]，我國成人重癥哮喘的專家共識中的定義也基本與之相似[6]，此定義更趨向于描述，其最大的不足是未對難治和重癥哮喘給出更明確的定義。GINA2019對于哮喘控制水平的評估做出了明確的定義：“未控制”哮喘(uncontrolled asthma)是指哮喘患者頻繁出現(xiàn)癥狀和/或急性發(fā)作，其中大部分患者可能是輕度哮喘，即如果規(guī)律使用低劑量ICS，其哮喘可以得到良好控制；難治性哮喘是指患者雖然處方了高強(qiáng)度的哮喘控制藥物，但是哮喘癥狀仍未能得到控制。相關(guān)的因素包括：哮喘診斷有誤、藥物吸入技術(shù)不準(zhǔn)確、依從性差、共患疾病等；重癥哮喘是指患者雖然使用了最佳治療方案，并關(guān)注到與難以控制的相關(guān)因素，但是哮喘仍未能得到控制，或者高劑量藥物治療降級后哮喘癥狀加重[7]。根據(jù)此描述可知，臨床上診斷重癥哮喘一定是一個回顧性評估過程，在此過程中，不僅要評估癥狀和體征的嚴(yán)重程度，還必須對疾病診斷、共患疾病的處理、環(huán)境控制及心理等問題進(jìn)行全面評估[2]。

當(dāng)一個診斷為哮喘的兒童，經(jīng)適當(dāng)?shù)南刂浦委熀?，癥狀未能達(dá)到良好控制時，臨床醫(yī)師不應(yīng)該一味地增加治療藥物的強(qiáng)度，而應(yīng)該重新審核哮喘的診斷是否準(zhǔn)確。總體而言，因重癥哮喘而轉(zhuǎn)診的患者中約30%的診斷有誤[8]。一項成人重癥哮喘研究顯示:在初步診斷為重癥哮喘的患者中，經(jīng)過1年的仔細(xì)評估，至少有1/6患者屬于誤診，近1/4患者最終被確診為中度哮喘[9]。在兒童時期，有不少疾病可以表現(xiàn)出與哮喘相似的喘息等癥狀，在一項針對持續(xù)喘息6周以上，平均年齡14月的嬰幼兒患者的研究顯示，經(jīng)支氣管鏡檢查證實有1/3以上患者存在不同程度的氣道軟化，這些患者對吸入支氣管舒張劑的治療反應(yīng)均不理想[10]?？梢?，在兒童重癥哮喘的評估中，對藥物治療，尤其是支氣管舒張劑治療效應(yīng)的評估顯得尤其重要，而目前在我國兒童哮喘的診斷過程中，對治療反應(yīng)評估的比例不足50%。因此，在臨床實踐中強(qiáng)調(diào)對所有喘息患者進(jìn)行初次吸入支氣管舒張劑治療時，半小時內(nèi)必須進(jìn)行療效評估，并記錄在案，以備進(jìn)一步進(jìn)行診斷評估。

對于學(xué)齡期兒童，可逆性氣流受限的評估，是確定診斷和嚴(yán)重度評估的重要手段，所有適齡兒童在進(jìn)行控制治療前均需完成通氣功能測定，獲得使用支氣管舒張劑前后的通氣功能，以評估氣流受限的程度和氣道反應(yīng)性，并定期隨訪[2,7]。在進(jìn)行肺功能測定前必須停用支氣管舒張劑，吸入型β2受體激動劑的最短停藥時間分別為：短效4 h，長效15 h[7]。

2 區(qū)分兒童難治性哮喘和重癥哮喘的關(guān)注要點

如經(jīng)過臨床評估哮喘的診斷得到確定，就需要進(jìn)一步區(qū)分難治性哮喘與重癥哮喘，難治性哮喘是指通過適當(dāng)?shù)南芾硭降恼{(diào)整，患者的哮喘是有可能得到控制的。研究發(fā)現(xiàn)，有高達(dá)55%需要轉(zhuǎn)診的兒童重癥哮喘患者最后被確定為難治性哮喘[11]。對這部分患者的評估主要是識別可能導(dǎo)致其哮喘控制不佳的因素，通過調(diào)整再評估臨床治療反應(yīng)。我國兒童哮喘防治指南明確指出，在臨床實踐中要注意識別導(dǎo)致兒童哮喘難以控制的不利因素[2]。具體診斷思路是：首先判斷是否診斷有誤，與其他具有咳嗽、呼吸困難和喘息等癥狀的疾病鑒別診斷；判斷藥物治療是否充分，用藥的依從性和吸入技術(shù)的掌握情況；判斷是否存在誘發(fā)哮喘加重的危險因素；進(jìn)行相關(guān)檢查判斷是否存在未控制的并存疾病如胃食管反流、肥胖、睡眠阻塞障礙、過敏性鼻炎或鼻竇病變、心理焦慮等；除外上述因素后再評估患兒的控制水平和對治療的反應(yīng)，確定是否為重癥哮喘(圖1)。

圖 1 兒童重癥哮喘評估流程Fig 1 Assessment process of severe asthma in children

首先應(yīng)該對患者的用藥情況進(jìn)行全面評估，客觀評估藥物使用的依從性和用藥技術(shù)的準(zhǔn)確性。一般認(rèn)為，對于哮喘長期控制治療的依從性能夠達(dá)到80%～85%是可以接受的標(biāo)準(zhǔn)[12]，但在我國兒童哮喘專病門診調(diào)查中，僅有不足60%的哮喘兒童可以達(dá)到此水平[5]，有理由推測，在普通兒科門診中，此比例會更低。

吸入治療是目前最常用的長期控制用藥的給藥方法，而在臨床實踐中，給藥技術(shù)掌握不佳同樣是一個很普遍的問題。國外資料顯示，初次就診后僅有不足1/4的兒童患者可以掌握準(zhǔn)確的吸入技術(shù)[12]，必須對哮喘兒童的吸入技術(shù)進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測，以保證每次吸藥的準(zhǔn)確性和吸入藥物的劑量。每次隨訪時讓患者在診室內(nèi)吸藥是評估哮喘個體吸藥技術(shù)簡易可行的方法，如此不但可以評估患者具體用藥技術(shù)，并強(qiáng)化準(zhǔn)確的用藥方法，也可以通過檢查吸入器，審核藥物效期等容易忽視的細(xì)節(jié)。

環(huán)境評估在難治性哮喘的評估中具有十分重要的作用，兒童重癥哮喘與成人不同，大多數(shù)患者為過敏性哮喘[4]，95%兒童重癥哮喘患者有過敏原致敏[13]。相對于成人而言，兒童在室內(nèi)留置的時間更長，因此，更需重視對患者家庭環(huán)境的評估，重點是塵螨、霉菌、寵物、蟑螂等，及二手煙和其他刺激物的評估。

學(xué)校環(huán)境過敏原的評估同樣十分重要[14]，因為孩子每天在此環(huán)境中度過的時間可高達(dá)8 h之久，目前國內(nèi)臨床醫(yī)師對此問題的關(guān)注度明顯不足。對哮喘學(xué)生的臨床評估應(yīng)關(guān)注哮喘癥狀的加重是否發(fā)生在學(xué)年中，或者與特別的教室有關(guān)，而在假期癥狀可以得以緩解。

許多共患疾病與哮喘的嚴(yán)重度密切相關(guān)，并與哮喘控制不良和急性發(fā)作相關(guān)。鼻-鼻竇炎、胃食管反流、肥胖和睡眠呼吸障礙是兒童哮喘相關(guān)的最主要的臨床問題[15]。上呼吸道疾病狀態(tài)的評估是兒童重癥哮喘管理中必不可少的步驟，對于有任何鼻部癥狀的哮喘兒童，應(yīng)該請耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)師進(jìn)行相關(guān)檢查，排除潛在的鼻部疾病。胃食管反流在兒童并不少見，其對哮喘控制的影響程度受多方面因素的影響，臨床應(yīng)該仔細(xì)辨別。研究顯示，在無癥狀性胃食管反流的患者中使用抗酸劑并不能改善哮喘控制，但有可能增加呼吸道感染的危險[16]，因此臨床尚不推薦在重癥兒童哮喘中常規(guī)使用抗酸劑。哮喘與兒童肥胖的關(guān)系尚未完全明了，已知的因素包括炎癥通路的改變、機(jī)體的適應(yīng)和呼吸力學(xué)異常等。阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)與哮喘相關(guān)，部分患者能通過腺樣體切除術(shù)治療OSA，使哮喘控制得到一定的改善[17]。

心理狀態(tài)評估在兒童重癥哮喘管理中的作用不容忽視，哮喘可以增加心理性疾病的共患率，而且兩者的作用是相互影響的。研究表明，約半數(shù)成人哮喘患者存在壓抑等心理障礙，而心理問題可影響哮喘控制，導(dǎo)致治療的依從性下降、增加哮喘癥狀的頻率并可能增加氣道炎癥[18]。有嚴(yán)重憂郁癥狀的母親往往對孩子哮喘的癥狀顯得束手無策，這些家長將其哮喘孩子送至急診就診的機(jī)會增加40%[19]。因此對于兒童重癥哮喘患者及其照料者都要進(jìn)行心理性疾病共患的評估。必要時可邀請心理醫(yī)師參與疾病的管理，對患者和照料者進(jìn)行詳細(xì)的精神健康評估。

3 兒童重癥哮喘的治療

部分患者雖然經(jīng)過以上評估和處理，仍然需要使用高劑量ICS聯(lián)合治療維持控制，或者即使高強(qiáng)度治療哮喘仍然未控制。國內(nèi)外哮喘指南中的第5級治療都將口服激素作為這些重癥哮喘附加治療的主要用藥[2,7]，雖然部分患者加用口服激素治療后有助于哮喘的控制，如成人重癥哮喘有30%需要在ICS的基礎(chǔ)上加用口服激素才能維持一定程度的哮喘控制[7]。但是有研究顯示，兒童重癥哮喘對全身激素治療反應(yīng)的敏感性有別于成人，僅11%的重癥哮喘兒童對全身激素治療有完全治療效應(yīng)，遠(yuǎn)低于成人[20]。重癥哮喘分子表型隊列研究也顯示，在兒童重癥哮喘患者中，不但有以嗜中性粒細(xì)胞為主的激素抵抗型哮喘表型，還存在以嗜酸性粒細(xì)胞為主的激素抵抗型哮喘表型[21]。同時考慮到兒童使用全身激素的近、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，在兒童重癥哮喘的控制治療中，應(yīng)慎重使用全身激素。

非激素類藥物是兒童重癥哮喘治療的優(yōu)選附加治療[7]。長效抗膽堿能藥物噻托溴銨已被推薦用于6歲及以上的兒童，近期研究顯示，在ICS基礎(chǔ)上加用每日1次5 μg噻托溴銨，安全性和耐受性良好，可改善最大第一秒用力呼氣容積(FEV1)[22]。從實際考慮，噻托溴銨具有長效支氣管舒張效應(yīng)，可能對于重癥哮喘患者因為過多使用短效β2受體激動劑(SABA)而導(dǎo)致的β受體敏感性下降的危險是有益的。對于非過敏性哮喘的患者可能更有價值，因為他們對生物治療獲益的可能性較小。

生物制劑是最近數(shù)十年來發(fā)展最迅速的哮喘控制附加治療，國外至少已有3種單克隆抗體被批準(zhǔn)用于18歲以下兒童的治療，國內(nèi)目前僅有奧馬珠單抗被批準(zhǔn)用于6歲及以上兒童的治療。研究表明，奧馬珠單抗可以降低40%的兒童哮喘急性發(fā)作，并降低ICS和長效β2受體激動劑(LABA)的應(yīng)用及增加無癥狀天數(shù)[23]。同時患者與IgE相關(guān)的共患疾病，如蕁麻疹、濕疹、食物過敏和過敏性鼻炎也可能從奧馬珠單抗治療中額外獲益。

雖然兒童重癥哮喘患病率低于成人，但所致原因更復(fù)雜多樣，在對兒童哮喘控制不良的患者進(jìn)行藥物升級治療前需進(jìn)行全面準(zhǔn)確的評估，兒童重癥哮喘對激素治療的敏感性低，一旦診斷明確應(yīng)盡早考慮多藥聯(lián)合治療方案，并需定期隨訪、評估、及時調(diào)整治療方案。