曹艷花，張文，盧翠翠，沈承武，趙雪梅

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院,濟(jì)南250021)

舒肝解郁膠囊(SGJY)為用量較大的中成藥之一，具有疏肝解郁、健脾安神之功效，適用于輕、中度單相抑郁癥屬肝郁脾虛證者，其成分為貫葉金絲桃、刺五加。貫葉金絲桃又稱貫葉連翹，為藤黃科植物貫葉金絲桃的干燥地上部分[1],在西方國家被稱為圣約翰草。本文通過統(tǒng)計(jì)SGJY在某三級甲等醫(yī)院的真實(shí)用藥情況，分析其臨床合并用藥特征及可能存在的藥物相互作用，為SGJY臨床合理用藥及開展深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過該院的醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)回顧性收集2015年4月～2018年2月使用SGJY的病歷共17 503份(門診17 275份、住院228份)，相關(guān)患者12 603例，數(shù)據(jù)包括患者一般信息、診斷信息及臨床合并用藥信息等。

1.2 研究方法 本研究采用描述分析的方法，觀察指標(biāo)包括患者的性別、年齡、臨床診斷、合并用藥、用藥科室、SGJY用法用量、用藥療程等。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析方法，利用Excel軟件，通過頻數(shù)直方圖描述數(shù)據(jù)的分布情況。參照SGJY說明書、相關(guān)合并用藥說明書，對SGJY在該院的使用情況及可能存在的藥物相互作用進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 SGJY總體用藥情況 用藥患者中男4 112例、女8 491例，比例約為1∶2；年齡>65歲占13.0%、40～65歲占58.1%、18～<40歲占26.8%、<18歲占2.1%；臨床診斷前3位為抑郁狀態(tài)(24.2%)、胃炎(15.5%)、失眠(9.7%)；癥狀統(tǒng)計(jì)主要為睡眠欠佳、體質(zhì)量下降、腹痛、惡心、腹脹、食欲不振、反酸、心悸、胸悶、乏力等；臨床合并用藥頻次排序主要為伊托必利片(13.6%)、氟哌噻噸美利曲辛片(12.1%)、草酸艾司西酞普蘭片(10.0%)、泮托拉唑鈉腸溶片(9.4%)、瑞巴派特片(8.0%)、雷貝拉唑鈉腸溶片(7.3%)、舍曲林片(7.1%)、曲美布汀片(6.6%)、奧氮平片(6.3%)等。SGJY(0.36 g/粒)說明書中用法用量項(xiàng)為“口服。一次2粒，一日2次，早晚各一次。療程為6周?！迸R床用藥醫(yī)囑為“0.72 g,bid”者占94.2%，醫(yī)囑為“0.36 g,tid”者占5.8%，用藥時(shí)間多為2～12周。

使用SGJY的患者中，門診病歷數(shù)為17 275份、占98.7%，相關(guān)患者12 414例；住院病歷數(shù)為228份、占1.3%，相關(guān)患者222例。臨床使用SGJY主要科室分布情況，詳見表1。心理科3 428份病歷中相關(guān)患者1 575例，其中診斷為抑郁狀態(tài)者占96.8%、焦慮狀態(tài)者占1.2%。

表1 某三級甲等醫(yī)院臨床使用SGJY主要科室

2.2 SGJY合并用藥情況

2.2.1 艾司奧美拉唑 艾司奧美拉唑說明書中有明確提示：誘導(dǎo)肝細(xì)胞色素CYP2C19或CYP3A4(例如貫葉連翹)的藥物會極大地降低艾司奧美拉唑的血藥濃度。本品應(yīng)避免與貫葉連翹合并使用。近3年病歷中，SGJY與艾司奧美拉唑合并用藥相關(guān)患者298例，病歷330份(門診294份、住院36份)、占1.9%；用藥科室消化科占88.2%，診斷居前5位的依次為胃炎(39.4%)、慢性胃炎(23.6%)、反流性食管炎(9.7%)、腹痛(7.3%)、失眠(6.7%)，與其他合并用藥居前5位的依次為伊托必利片(22.1%)、復(fù)方阿嗪米特腸溶片(20.0%)、瑞巴派特片(19.1%)、氟哌噻噸美利曲辛片(12.1%)、曲美布汀片(12.1%)。

2.2.2 舍曲林 舍曲林說明書中提示：舍曲林與可增強(qiáng)5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)傳導(dǎo)作用的藥物如中草藥貫葉連翹(金絲桃屬)合用時(shí)應(yīng)慎重考慮，避免出現(xiàn)可能的藥效學(xué)相互作用。近3年病歷中，SGJY與舍曲林合并用藥相關(guān)患者613例,病歷1 237份(門診1 219份、住院18份)，占7.1%。用藥科室心理科占88.7%，診斷居前5位的依次為抑郁狀態(tài)89.7%、失眠(2.1%)、焦慮狀態(tài)(1.9%)、高血壓(0.7%)、頭暈(0.6%)。與其他合并用藥居前5位的依次為阿立哌唑片(38.6%)、喹硫平片(22.0%)、奧氮平片(7.6%)、帕利哌酮緩釋片(4.3%)、丙戊酸鈉緩釋片(3.2%)。

2.2.3 艾司西酞普蘭 艾司西酞普蘭說明書中提示：在合并使用本品和含有圣約翰草(貫葉連翹)的草藥制劑期間，不良反應(yīng)可能更常見。因此，不應(yīng)同時(shí)服用本品和圣約翰草。近3年病歷中，SGJY與艾司西酞普蘭合并用藥相關(guān)患者999例,病歷1 759份(門診1 740份、住院19份)、占10.0%；用藥科室心理科占65.4%，診斷居前5位的依次為抑郁狀態(tài)(73.7%)、焦慮狀態(tài)(6.7%)、失眠(6.5%)、軀體化障礙(2.0%)、頭暈(1.5%)，與其他合并用藥居前5位的依次為奧氮平片(23.3%)、阿立哌唑片(13.0%)、帕利哌酮緩釋片(12.2%)、喹硫平片(6.4%)、利培酮片(6.1%)。

2.2.4 文拉法辛 文拉法辛說明書中提示：類似其他5-HT能藥物，使用文拉法辛治療時(shí)，可能發(fā)生5-HT綜合征，尤其是在與其他作用于5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物包括圣約翰草(金絲桃屬植物提取物)合并使用時(shí)。近3年病歷中，SGJY與文拉法辛合并用藥相關(guān)患者110例, 病歷229份(均為門診)、占1.3%。用藥科室心理科占84.7%，診斷居前5位的依次為抑郁狀態(tài)(90.4%)、失眠(2.2%)、冠心病(1.7%)、焦慮狀態(tài)(1.7%)、頭暈(0.9%)，與其他合并用藥居前5位的依次為喹硫平片(25.8%)、阿立哌唑片(25.8%)、奧氮平片(18.3%)、帕利哌酮緩釋片(15.7%)、艾司西酞普蘭片(8.3%)。

3 討論

在SGJY藥物相互作用方面：多項(xiàng)研究表明，SGJY中所含成分貫葉金絲桃是CYP450和P-糖蛋白(P-gp)的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)腸道和肝臟中P-gp和藥物代謝酶如CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19表達(dá)，可引起多種藥物體內(nèi)代謝的改變，故與多種藥物確實(shí)存在相互作用[2～5]；與其合并用藥后，會降低合用藥物的血藥濃度，減弱療效。如華法林、他克莫司、環(huán)孢素、西羅莫司、奧美拉唑、維拉帕米、伊立替康、伏立康唑、炔雌醇等，其藥品說明書中均有藥物相互作用警示。另一方面，SGJY的抗抑郁作用機(jī)制除了能抑制突觸前膜對5-HT等神經(jīng)因子的攝取，或抑制單胺氧化酶的濃度，減少5-HT的代謝，從而增加其濃度[6]；還可能進(jìn)一步調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，同時(shí)提升海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的水平，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能[7]。若與5-HT再攝取抑制劑(SSRI)類或單胺氧化酶抑制劑(MAOI)類抗抑郁藥聯(lián)用，將導(dǎo)致5-HT濃度過高或信號通路增強(qiáng)、功能亢進(jìn)，從而增加血清素綜合征不良反應(yīng)發(fā)生率，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能改變、神經(jīng)肌肉異常、植物神經(jīng)功能不穩(wěn)定等。其中，舍曲林、草酸艾司西酞普蘭片、文拉法辛藥品說明書中也有相應(yīng)藥物相互作用注釋。

SGJY臨床應(yīng)用方面：林耀平等[8]認(rèn)為，SGJY治療抑郁癥與舍曲林作用相似，同時(shí)具有較好的安全性。陳科[9]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組較單用舍曲林組有效率更高，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。另據(jù)臨床觀察，在治療急性心肌梗死合并抑郁癥時(shí)，SGJY與舍曲林療效相當(dāng)，兩者心臟安全性相似，且SGJY不良反應(yīng)發(fā)生率更低[10]。有研究認(rèn)為，SGJY聯(lián)合艾司西酞普蘭治療抑郁癥較單用艾司西酞普蘭效果顯著，不良反應(yīng)小[11～13]。雷旭偉等[14]發(fā)現(xiàn)，SGJY治療抑郁癥與文拉法辛作用相似，且不良反應(yīng)小。劉巧[15]認(rèn)為，在抑郁癥治療中采取SGJY與文拉法辛聯(lián)合治療相比較文拉法辛單獨(dú)治療更具優(yōu)勢，可降低文拉法辛應(yīng)用產(chǎn)生的不良反應(yīng)。張永明等[16]報(bào)道，臨床應(yīng)用奧美拉唑聯(lián)合SGJY治療大學(xué)生功能性消化不良，與單用奧美拉唑比較，總有效率升高且復(fù)發(fā)率降低。

本研究觀察SGJY在臨床的合并用藥中，主要對藥品說明書中明確提示有藥物相互作用的藥物進(jìn)行分析。SGJY中所含的貫葉金絲桃與多種藥物存在相互作用，臨床合并用藥存在用藥風(fēng)險(xiǎn)，但該院未收集到SGJY的藥物不良反應(yīng)報(bào)告。在與質(zhì)子泵抑制劑類藥物的合用方面，艾司奧美拉唑與誘導(dǎo)肝細(xì)胞CYP2C19或CYP3A4的貫葉連翹合用會產(chǎn)生藥物相互作用。而研究期間該院SGJY與泮托拉唑合并用藥相關(guān)患者1 531例、病歷1 751份，與雷貝拉唑合并用藥相關(guān)患者1 126例、病歷1 286份，合并用藥數(shù)量較多。由于泮托拉唑、雷貝拉唑鈉亦通過CYP2C19及CYP3A4代謝，因此對CYP2C19和(或)CYP3A4產(chǎn)生誘導(dǎo)作用的貫葉金絲桃可能會加快泮托拉唑、雷貝拉唑的代謝從而降低泮托拉唑、雷貝拉唑的血清濃度。雖然泮托拉唑、雷貝拉唑藥品說明書中未提示與貫葉金絲桃的相互作用，臨床用藥仍需盡量避免與SGJY合并用藥。

SGJY中含有貫葉金絲桃，臨床用藥在對其成分未充分了解時(shí)，較易出現(xiàn)有害的藥物相互作用。該藥物臨床療效觀察報(bào)道中，作者多為臨床醫(yī)生且以應(yīng)用為主，多未關(guān)注其藥物相互作用。作為臨床藥師，應(yīng)關(guān)注與SGJY合并用藥可能發(fā)生的中藥-西藥相互作用，并需密切監(jiān)測其可能發(fā)生的不良反應(yīng)，保障患者用藥安全。由于輕、中度抑郁癥患者需要長期服用含有貫葉金絲桃成分的SGJY，鑒于目前尚無貫葉金絲桃成分對各種肝藥酶長期作用的研究，且眾多文獻(xiàn)報(bào)道存在矛盾點(diǎn)。從藥學(xué)角度分析，SGJY若與SSRI類或MAOI類抗抑郁藥聯(lián)用，將導(dǎo)致5-HT濃度過高或信號通路增強(qiáng)、功能亢進(jìn)，從而增加血清素綜合征不良反應(yīng)發(fā)生率。希望下一步有更詳細(xì)深入的跟進(jìn)研究，為SGJY提供新的循證依據(jù)。

綜上所述，SGJY用藥患者以中老年女性患者居多，臨床用藥存在用法用量不規(guī)范等情況。SGJY中所含的貫葉金絲桃與多種藥物存在相互作用，臨床用藥在對其成分未充分了解時(shí)，可能發(fā)生藥物相互作用的用藥風(fēng)險(xiǎn)。故應(yīng)對其合并用藥安全情況加以重視及深入研究，做好SGJY的風(fēng)險(xiǎn)管理，以保障患者的用藥安全。