郭東俠，劉淑娟，趙耀紅，靜金艷

(承德市婦幼保健院，河北承德067000)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠期晚期特有的一種并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)以膽汁酸高表達及皮膚瘙癢為主[1]。ICP對胎兒威脅最大，可增加圍生兒宮內(nèi)窘迫、羊水胎糞污染概率以及難以預(yù)測的胎兒缺氧，最終導(dǎo)致早產(chǎn)或胎兒死亡[2]。血清總膽汁酸(TBA)是膽固醇代謝產(chǎn)物，其水平與肝臟功能密切相關(guān)，是ICP常用監(jiān)測指標(biāo)之一[3]。因此，對于不同血清TBA 水平患者，采取不同的終止妊娠時間，可能會對ICP患者圍產(chǎn)兒結(jié)局產(chǎn)生影響。2017年1月～2018年12月，我們觀察了不同血清TBA水平及終止妊娠時間對ICP患者圍產(chǎn)兒結(jié)局的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取同期在承德市婦幼保健院治療的ICP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中ICP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲；③單胎妊娠；④孕齡≥32周；⑤胎兒存活；⑤患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并妊娠期高血壓等其他并發(fā)癥；②新生兒有先天性疾病、染色體疾?。虎酆喜⒉《拘愿窝?、惡性腫瘤等基礎(chǔ)性疾病。共收集ICP患者108例，年齡20～34(27.15±5.22)歲，初產(chǎn)婦62例、經(jīng)產(chǎn)婦46例，孕齡33～41周，TBA 29～61 μmol/L。經(jīng)保肝、降膽汁酸治療2周后，TBA≥40 μmol/L者40例，年齡(27.26±2.15)歲；TBA<40 μmol/L者68例，年齡(27.03±3.60)歲。 TBA≥40 μmol/L者中孕齡<36周終止妊娠15例、年齡(27.30±2.78)歲，孕齡≥36周終止妊娠25例、年齡(27.11±3.12)歲；TBA<40 μmol/L者中孕齡<36周終止妊娠28例、年齡(27.08±3.11)歲，孕齡≥36周終止妊娠40例、年齡(26.92±3.03)歲；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),兩組及同組不同終止妊娠時間患者的年齡具有可比性。

1.2 藥物治療與終止妊娠方法 患者均行保肝、降膽汁酸治療：肝得健4 mg，口服，3次/d，持續(xù)2周；丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 000 mg，口服，1次/d，持續(xù)2周。治療2周后，取患者外周空腹靜脈血檢測血清TBA。對TBA<40 μmol/L且孕齡未滿37周者進行終止妊娠操作，TBA≥40 μmol/L且孕齡達到36周者進行終止妊娠操作；對孕齡未滿36周者，經(jīng)胎兒出生存活率評估后，給予地塞米松進行肺成熟治療后進行剖宮產(chǎn)終止妊娠。宮頸成熟者，可在嚴(yán)密監(jiān)護下進行陰道試產(chǎn)，余均進行剖宮產(chǎn)終止妊娠。

1.3 胎兒結(jié)局判斷方法 胎兒出生后進行監(jiān)護，記錄其不良結(jié)局情況，包括低體質(zhì)量兒、羊水污染、新生兒心肌炎、新生兒肺炎、新生兒高膽紅素以及新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以例表示，組間比較行χ2檢驗；將是否發(fā)生圍產(chǎn)兒不良結(jié)局作為因變量，產(chǎn)婦年齡、分娩方式、胎兒性別、TBA、終止妊娠時間作為自變量行Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ICP患者胎兒結(jié)局情況 本組共產(chǎn)出活嬰108例，男58例、女50例，剖宮產(chǎn)67例、陰道分娩41例。56例發(fā)生圍產(chǎn)兒不良結(jié)局，其中低體質(zhì)量兒25例、羊水污染33例、新生兒心肌炎19例、新生兒肺炎16例、新生兒高膽紅素21例、NRDS 12例。

2.2 不同TBA水平、終止妊娠時間ICP患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局比較 TBA<40 μmol/L的ICP患者新生兒高膽紅素血癥發(fā)生率高于TBA<40 μmol/L者(P<0.05)；TBA≥40 μmol/L的ICP患者中，終止妊娠時間<36周者羊水污染、新生兒心肌炎、新生兒高膽紅素血癥及NRDS發(fā)生率高于終止妊娠時間≥36周者(P均<0.05)；TBA<40 μmol/L的ICP患者中，終止妊娠時間<36周者低體質(zhì)量兒、羊水污染、新生兒心肌炎、新生兒肺炎、新生兒高膽紅素及NRDS發(fā)生率高于終止妊娠時間≥36周者(P均<0.05)。見表1。

表1 不同TBA水平、終止妊娠時間ICP患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局比較[例(%)]

注：與血清TBA<40 μmol/L者比較，*P<0.05；與同一血清TBA水平下終止妊娠時間≥36周者比較，#P<0.05。

2.3 血清TBA水平、終止妊娠時間對ICP患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的影響 多因素分析結(jié)果顯示，血清TBA≥40 μmol/L(OR=1.925，95%CI為1.321～2.805，P<0.01)、終止妊娠時間<36周(OR=1.669，95%CI為1.179～2.361，P<0.01)是ICP患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的危險因素。

3 討論

ICP發(fā)病機制尚不明確，但可能與以下因有關(guān)：①激素：妊娠期女性雌激素水平顯著升高，導(dǎo)致機體內(nèi)Na+-K+-ATP酶活性抑制，臟器能量供給降低，引發(fā)膽酸代謝障礙[4，5]；雌激素高水平還可誘導(dǎo)肝細胞膜內(nèi)膽固醇、磷脂水平增高，并降低其流動性，導(dǎo)致膽酸通透性降低，膽汁流出能力下降；雌激素高水平能改變肝細胞蛋白合成，增加膽汁回流率[6]。②遺傳：研究發(fā)現(xiàn)，母親或姐妹伴ICP病史的女性，其ICP發(fā)病率顯著升高。③環(huán)境：ICP發(fā)病具有明顯的季節(jié)特征，冬季發(fā)病率顯著高于夏季[7]。④藥物：部分降低膽小管膽汁運轉(zhuǎn)類藥物，如硫唑嘌呤等可能引發(fā)ICP[8]。

ICP患者血清高水平的膽汁酸將通過胎盤運轉(zhuǎn)至胎兒，并導(dǎo)致胎兒體內(nèi)膽汁酸水平上升；胎盤血竇間隙存在的膽鹽積聚，將降低胎兒膽酸的母體回流率，從而進一步增高胎兒體內(nèi)膽汁酸水平[9]。胎兒體內(nèi)高水平的膽汁酸將促使胎盤靜脈收縮，胎兒血供受到抑制，從而影響胎兒生長發(fā)育，最終引發(fā)低體質(zhì)量兒等不良結(jié)局發(fā)生[10]。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，孕齡相同的情況下，ICP患者血清TBA水平越高，其發(fā)生低體質(zhì)量兒概率越高，這佐證了前述結(jié)論。但本研究中，TBA高水平患者中低體質(zhì)量兒發(fā)生率與低水平患者相似，這可能與樣本量大小或入組妊娠階段有關(guān)。膽紅素是膽汁內(nèi)的主要色素之一，是肝功能常用監(jiān)測指標(biāo)，也是黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，TBA高水平患者新生兒高膽紅素血癥發(fā)生率高于低水平者，表明高膽汁酸可升高胎兒膽紅素水平，可能與高膽汁酸導(dǎo)致患兒肝臟功能障礙有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[13]，80%以上的胎死宮內(nèi)出現(xiàn)于妊娠35周之后。為此，本研究對ICP患者于36周終止妊娠。本研究中，TBA高水平者中終止妊娠時間<36周的羊水污染、新生兒心肌炎、新生兒高膽紅素血癥及NRDS發(fā)生率均高于終止妊娠時間≥36周者，而TBA低水平者中終止妊娠時間<36周的低體質(zhì)量兒、羊水污染、新生兒心肌炎、新生兒肺炎、新生兒高膽紅素血癥及NRDS發(fā)生率均高于終止妊娠時間≥36周者，表明妊娠終止時間對新生兒結(jié)局具有明顯的影響。高水平的膽汁酸可促進宮內(nèi)胎兒結(jié)腸蠕動，增加胎便排出率，導(dǎo)致羊水污染；膽汁酸可損傷胎兒心肌細胞，引發(fā)胎兒心律失常，最終發(fā)展為心肌炎；膽汁酸在肺部積聚，將抑制胎兒肺葉活性物質(zhì)生成，損傷肺實質(zhì)，引發(fā)新生兒肺炎以及NRDS等并發(fā)癥[14，15]。隨后的Logistic回歸分析也顯示，TBA高水平、妊娠終止時間<36周是ICP患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的危險因素。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)血清TBA及妊娠終止時間是影響ICP圍產(chǎn)兒結(jié)局的重要因素。因此，我們建議臨床在ICP患者治療時，需對其孕齡、母嬰情況以及相關(guān)生化指標(biāo)進行嚴(yán)密監(jiān)測，并以此指導(dǎo)干預(yù)工作。當(dāng)患者血清TBA水平升高時，應(yīng)盡量于36周后進行終止妊娠操作，以提高新生兒存活率，降低新生兒并發(fā)癥發(fā)生率。由于本研究納入樣本量較小，血清TBA水平分層也較少，血清TBA與ICP圍產(chǎn)兒不同結(jié)局間的具體聯(lián)系如何，尚需進一步的細化研究加以明確。