劉高仁，李 鮮?，趙義紅

（1.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002；2.河南醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校附屬醫(yī)院，河南 鄭州 451191）

近年來(lái)，隨著生活水平改善及生活節(jié)奏加快，糖尿病患病率呈現(xiàn)井噴式上升，2 型糖尿病占了其中90%左右［1］，主要誘因有肥胖、應(yīng)激（勞累、外傷、手術(shù)、精神刺激等）、體力活動(dòng)過(guò)少等，導(dǎo)致患者胰島素分泌能力及身體對(duì)胰島素的敏感性逐漸降低，血糖升高，從而誘發(fā)糖尿?。?-3］，典型癥狀有多尿、煩渴、乏力等，若不及時(shí)治療則會(huì)引發(fā)微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、周?chē)窠?jīng)病變等）、大血管并發(fā)癥（主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦基底動(dòng)脈、腎動(dòng)脈及周?chē)鷦?dòng)脈等硬化）、外周血管病變（動(dòng)脈硬化性閉塞癥、動(dòng)靜脈血栓等）等一系列并發(fā)癥，同時(shí)也會(huì)向腫瘤發(fā)展，嚴(yán)重威脅生命健康［4-5］。

目前，臨床上常采用口服胰島素、磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、α-葡萄糖苷酶抑制劑等藥物治療2 型糖尿病，但其長(zhǎng)期療效不佳，容易引起病情反復(fù)［6］。中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病屬于“消渴病”范疇，治療歷史悠久，其中滋膵飲為經(jīng)典名方，是清末名醫(yī)張錫純根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)編著《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中的方劑，由生黃芪、生地、生懷山藥、山茱萸、生豬胰子5 味藥材組成，具有獨(dú)特的消渴病理論及良好的治療效果。有研究報(bào)道，糖尿病發(fā)生發(fā)展與機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激反應(yīng)、高血糖導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙等因素有關(guān)，故本研究探討加味滋膵飲聯(lián)合鹽酸吡格列酮對(duì)氣陰兩虛型2 型糖尿病患者炎癥因子、胰島β 細(xì)胞功能、氧化應(yīng)激的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年11 月至2018 年7 月收治于河南省中醫(yī)院的88 例2 型糖尿病患者，符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，按隨機(jī)數(shù)字表分為對(duì)照組和觀察組，每組44 例，其中對(duì)照組男27 例，女17 例；平均年齡（60.14±7.38）歲；平均病程（51.32±24.68）個(gè)月，而觀察組男24 例，女20 例；平均年齡（58.88±9.53）歲；平均病程（48.37 ±19.95）個(gè)月，2 組患者在性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2 組一般資料比較（±s， n=44）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s， n=44）

表1 2 組一般資料比較（±s， n=44）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s， n=44）

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2013 年制定的《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，主證為面色萎黃、倦怠乏力、煩渴多飲、多尿，舌紅少津或舌體胖大，脈細(xì)或脈細(xì)數(shù)，而次證為五心煩熱、自汗或盜汗、氣短懶言、心悸失眠、腰膝酸軟、便秘，符合1 項(xiàng)主證+2 項(xiàng)次證，即可診斷為氣陰兩虛型；③患者及其家屬知情同意，并取得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①肝、腎、心等器官功能?chē)?yán)重障礙；②哺乳期、妊娠期婦女；③對(duì)本研究藥物過(guò)敏；④精神異常；⑤患酮癥酸中毒、微血管病變、糖尿病腎病等糖尿病并發(fā)癥。

1.4 給藥 2 組均給予控制血糖等常規(guī)方法治療，對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加用鹽酸吡格列酮片［15 mg×14 s，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052682，石藥集團(tuán)遠(yuǎn)大（大連）制藥有限公司］，15 mg／次，1 次／d；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用加味滋膵飲（生黃芪15 g、生地30 g、生懷山藥30 g、山茱萸15 g、生豬胰子9 g、鬼箭羽15 g、當(dāng)歸15 g、五味子15 g、桑白皮9 g、桑葉9 g、赤小豆15 g），水煎服，1 劑／d，早晚各1 次。2 組療程均為4 周。

1.5 指標(biāo)檢測(cè) ①中醫(yī)證候評(píng)分，包括咽干口燥、口渴喜飲、倦怠乏力、氣短懶言、多食易饑5 個(gè)癥狀，每個(gè)癥狀按4 個(gè)等級(jí)進(jìn)行計(jì)分，分值分別為0、1、2、3、4 分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重；②于治療前后清晨取患者外周靜脈血，抗凝離心，取上清，羅氏活力?血糖儀檢測(cè)FBG、2 hPG（餐后2 h取血），放射免疫分析法檢測(cè)空腹胰島素（FINS），并計(jì)算胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）［20×FINS／（FBG-3.5）］、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）［FBG×FINS／22.5］，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、活性氧簇（ROS）、丙二醛（MDA）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、脂質(zhì)過(guò)氧化氫（LHP）、總抗氧化能力（T-AOC），比濁法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbAlc）。

1.6 療效判斷 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］。顯效，癥狀體征基本消失，中醫(yī)證候評(píng)分減少不小于70%，F(xiàn)BG、2 hPG、HbAlc 較治療前降低不小于60%；有效，癥狀體征有所減少，中醫(yī)證候評(píng)分減少不小于30%，F(xiàn)BG、2 hPG、HbAlc較治療前降低不小于20%；無(wú)效，癥狀體征無(wú)明顯改善甚至惡化，中醫(yī)證候評(píng)分減少小于30%，F(xiàn)BG、2 hPG、HbAlc 較治療前降低小于20%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 18.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候評(píng)分 治療前，2 組中醫(yī)證候評(píng)分無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后，2 組中醫(yī)證候評(píng)分顯著下降（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s， n=44）Tab.2 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（±s， n=44）

表2 2 組中醫(yī)證候評(píng)分比較（±s， n=44）Tab.2 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（±s， n=44）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

2.2 臨床療效 治療后經(jīng)秩和檢驗(yàn)（臨床療效屬于等級(jí)資料，雙尾顯著性檢驗(yàn)），2 組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.3 血糖指標(biāo) 治療前，2 組FBG、2 hPG、HbAlc 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組三者水平顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表4。

2.4 炎癥因子 治療前，2 組IL-1、IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組四者水平顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表3 2 組臨床療效比較（n=44）Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups（n=44）

表4 2 組血糖指標(biāo)比較（±s， n=44）Tab.4 Comparison of blood glucose indices between the two groups（±s， n=44）

表4 2 組血糖指標(biāo)比較（±s， n=44）Tab.4 Comparison of blood glucose indices between the two groups（±s， n=44）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

2.5 胰島β 細(xì)胞功能指標(biāo) 治療前，2 組FINS、HOMA-IR、HOMA-β 差 異 無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（P＞0.05）；治療后，2 組前兩者顯著降低（P＜0.05），后者顯著升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表5 2 組炎癥因子比較（±s， n=44）Tab.5 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s， n=44）

表5 2 組炎癥因子比較（±s， n=44）Tab.5 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s， n=44）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

2.6 氧化應(yīng)激相關(guān)因子 治療前，2 組MDA、LHP、GSP-Px、T-AOC、SOD、ROS 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組MDA、LHP、ROS 水平顯著降低（P＜0.05），GSP-Px、T-AOC、SOD 水平顯著升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表7。

表6 2 組胰島β 細(xì)胞功能指標(biāo)比較（±s， n=44）Tab.6 Comparison of insulin β-cell function indices between the two groups（±s， n=44）

表6 2 組胰島β 細(xì)胞功能指標(biāo)比較（±s， n=44）Tab.6 Comparison of insulin β-cell function indices between the two groups（±s， n=44）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

表7 2 組氧化應(yīng)激相關(guān)因子比較（±s， n=44）Tab.7 Comparison of oxidative stress-related factors between the two groups（±s， n=44）

表7 2 組氧化應(yīng)激相關(guān)因子比較（±s， n=44）Tab.7 Comparison of oxidative stress-related factors between the two groups（±s， n=44）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

3 討論

糖尿病是臨床常見(jiàn)代謝分泌疾病，以老年人居多，長(zhǎng)期高血糖環(huán)境會(huì)刺激機(jī)體，誘發(fā)心、腦、周?chē)懿∽兊雀鞣N血管性疾病的發(fā)生。中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病屬于“消渴病”范疇，陰虛為本，燥熱為標(biāo)，病情遷延，陰虛燥熱耗氣傷津，則出現(xiàn)氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻等血瘀病理變化［10］。加味滋膵飲以生黃芪為主藥，補(bǔ)中益氣；生地滋腎清熱，上以潤(rùn)肺，助山茱萸、五味子補(bǔ)益肝腎；山藥善治消渴，性甘平，益腎補(bǔ)脾陰，止小便頻數(shù)，而且潤(rùn)肺生津止渴，與甘溫偏于補(bǔ)脾陽(yáng)之黃芪配合，一陰一陽(yáng)，氣陰兼顧；鬼箭羽破血通經(jīng)、解毒消腫，推陳致新，使補(bǔ)益藥補(bǔ)而不壅滯；當(dāng)歸加強(qiáng)活血通絡(luò)之效；桑白皮、桑葉清熱滋脾；赤小豆行血補(bǔ)血，健脾去濕，利水消腫；生豬胰子即豬之膵，人之膵病為化食之物，而可補(bǔ)以物之膵，全方寒溫并用，補(bǔ)瀉兼施，陰陽(yáng)相濟(jì)，氣陰雙補(bǔ)，標(biāo)本兼治，共奏益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪具有增強(qiáng)非特異性免疫的功效，而山藥含皂苷、糖蛋白等成分，具有抗機(jī)體氧化應(yīng)激的功效，2 味藥物雖然各有側(cè)重，但合理配伍后既調(diào)節(jié)機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，又保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能，同時(shí)還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，抑制胰島素抵抗發(fā)生。本研究從臨床癥狀、血糖控制情況、HbAlc 水平方面印證了觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，表明加味滋膵飲能有效地緩解臨床癥狀，改善血糖，顯著提高療效。

2 型糖尿病患者存在微炎癥狀態(tài)，長(zhǎng)期處在該狀態(tài)下可聚集大量免疫細(xì)胞，導(dǎo)致組織環(huán)境改變，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥反應(yīng)。hs-CRP 是目前臨床公認(rèn)的糖尿病異常表達(dá)危險(xiǎn)因子［11］；IL-1 是促炎因子，直接與血糖控制程度密切相關(guān)［12］；IL-6 能刺激B淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞過(guò)度激活，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞死亡［13］；TNF-α 可促進(jìn)T 細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子，進(jìn)一步加重炎性反應(yīng)［14］。本研究結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組、觀察組上述指標(biāo)水平降低，以觀察組更明顯，表明加味滋膵飲能抑制患者炎癥狀態(tài)激活，保護(hù)機(jī)體內(nèi)組織。

有研究報(bào)道，胰島β 細(xì)胞功能紊亂是2 型糖尿病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，其功能障礙可引起FINS、HOMA-IR 水平升高，HOMA-β水平降低，從而引起糖脂代謝異常［15］。2 型糖尿病胰島素分泌不足的主要原因是胰島β 細(xì)胞受到多種因素的損害，故保護(hù)其具有非常重要的意義。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組FINS、HOMA-IR 低于對(duì)照組，HOMA-β 高于對(duì)照組，表明加味滋膵飲能降低患者對(duì)胰島素的抵抗，改善胰島β 細(xì)胞功能，有利于療效持續(xù)發(fā)揮。

氧化應(yīng)激是人體內(nèi)氧化、抗氧化2 個(gè)系統(tǒng)失去平衡后，患者機(jī)體產(chǎn)生大量氧化產(chǎn)物，從而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷和破壞作用［16-17］。MDA、SOD、ROS、LHP 均是機(jī)體氧化應(yīng)激過(guò)程中的產(chǎn)物，而GSP-Px、T-AOC 則代表機(jī)體抗氧化能力，本研究結(jié)果顯示，治療后對(duì)照組、觀察組MDA、LHP、ROS 水平降低，GSP-Px、T-AOC、SOD 水平升高，以觀察組更明顯，表明加味滋膵飲可有效地減少餐后高血糖毒性，改善氧化應(yīng)激相關(guān)因子，降低高血糖對(duì)機(jī)體的損傷，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。

綜上所述，加味滋膵飲聯(lián)合鹽酸吡格列酮可緩解氣陰兩虛型2 型糖尿病患者臨床癥狀，改善胰島β 細(xì)胞功能，抑制炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而有效地控制血糖。