于佳　阮靖華　萬明香　周俊　胡萬福　王欣欣

【摘 要】 目的：采用Meta分析的方法評價血栓通注射劑臨床使用的安全性。方法：計算機檢索Pub Med、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）和萬方數據庫（Wan Fang Data），檢索建庫時間至2018年11月26日期間發(fā)表的有關血栓通注射劑的臨床隨機對照研究（randomized controlled trials， RCTs）的報道。按照納入與排除標準，進行文獻篩選、資料提取和質量評價后采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：最終納入31篇文獻，收集血栓通組病例1382例，對照組病例1398例。不良反應發(fā)生率血栓通組為13.17%低于對照組17.53%。meta分析結果示[RR=0.88， 95%CI（0.62，1.26），P=0.50]，兩組間比較無統(tǒng)計學差異。結論：與其他同類藥物相比，血栓通注射劑的臨床安全性相對較好，但meta分析結果異質性較高，統(tǒng)計學差異不明顯，臨床應用中仍需密切關注其不良反應，更進一步的研究需要更多高質量的臨床隨機雙盲對照試驗補充驗證。

【關鍵詞】 血栓通注射劑;不良反應;Meta分析;亞組分析

【中圖分類號】R285.6 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2019）14-0066-07

血栓通注射劑為采用三七主根為原料、主要成份為三七皂苷的注射劑，該藥有活血祛瘀，通脈活絡的功效，可擴張血管，改善血液循環(huán)。常用于心腦血管、神經系統(tǒng)、眼科、骨科等疾病。但是隨著其臨床的廣泛應用，不良反應也不斷增多。其常見的不良反應有皮疹、發(fā)熱、出血傾向、寒顫等，涉及皮膚及其附件系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)等[1]。研究采用meta分析的方法，對血栓通注射劑在臨床試驗中發(fā)生的不良反應進行匯總分析， 以期為血栓通注射劑的安全性進行評價，為該藥的臨床安全使用提供可靠的證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準 研究類型為隨機對照試驗（RCT）、病例對照研究、隊列研究和觀察性研究;文種限中英文;研究對象是血栓通注射劑的用藥患者，不限年齡，性別疾病種類;以血栓通注射劑為受試藥物，用藥方法為靜脈滴注、靜脈注射或肌肉注射，單用或與其他藥物聯(lián)合使用;結局指標報告了不良反應/事件發(fā)生率或提供可統(tǒng)計不良反應/事件發(fā)生率的數據;明確描述了是由血栓通注射劑引起的不良反應，如皮疹、瘙癢、惡心嘔吐、頭痛頭暈、過敏反應等。

1.2 排除標準 干預措施受其他藥物干擾而無法判斷不良反應歸屬;對不良反應發(fā)生情況未進行描述;資料不完整而導致無法分析;短篇報道;綜述;動物試驗;藥物基礎研究等。

1.3 檢索策略 計算機檢索 Pubmed，Embase，the Cochrane Library，CNKI，VIP和Wanfang。各個數據庫檢索時間均為建庫時間至2018年11月26日采用。以主題詞和自由詞相結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括“血栓通”、“血栓通注射液”、“注射用血栓通”、“副作用”、“安全性”、“不良反應”、“不良事件”等;英文檢索詞：“Xueshuantong injection”、“ADR”、“Adverse drug reaction”、“Side effect”、“Toxicity”、“Safety”、“Tolerabilit”等。

1.4 資料提取 由兩位研究者獨立提取資料，然后交叉核對，如有分歧，則通過協(xié)商或由第三位研究員協(xié)助解決，信息不全時聯(lián)系文獻作者咨詢，仍未獲得信息時記為不清楚。根據不良反應相關情況確定的提取項目有：一般資料人口學特征（年齡、性別構成）、受試者特征（例數）、基線情況、適應證、干預措施（藥物名稱、劑量、給藥次數、給藥方法）、結果數據（各組患者不良反應發(fā)生人數及發(fā)生數及發(fā)生率、療程、數據丟失情況）。

1.5 質量評價 采用Rev Man 5.3軟件對納入的文獻進行偏倚風險評估，評價其質量。評價的主要內容包括：隨機分配序列的生成; 分配隱藏;對受試者、研究人員實施盲法;對結局評估者實施盲法;結果數據不完整;選擇性報告;其他偏倚。根據以下標準進行偏倚風險評估：“Low risk”表示低偏倚風險;“High risk”表示高偏倚風險; “Unclear risk”表示文獻對偏倚評估未提供足夠的或不確定的信息。

1.6 統(tǒng)計學方法 對被納入研究的文獻資料的不良反應例數及總例數進行提取，采用Rev Man 5.3軟件對計數資料進行綜合分析。以危險比（OR）及95%CI來進行數據的統(tǒng)計;采用漏斗圖檢驗所納入的研究文獻是否存在發(fā)表偏倚。采用χ2檢驗的方法來檢驗各研究間的統(tǒng)計學異質性，當各研究間不存在異質性時（P≥0.10，I2≤50%）采用固定效應模型進行數據統(tǒng)計分析;當各研究間存在異質性情況（P<0.10，I2>50%）采用隨機效應模型進行數據統(tǒng)計分析，并分析異質性產生的原因。

2 結果

2.1 文獻檢索流程 初步檢索出與血栓通注射劑有關的文獻1952篇，其中：中國知網（CNKI）335篇、維普數據庫（VIP） 254篇、萬方數據庫（Wangfang） 1244篇、Pubmed 10篇、Embase46篇、 Cochrane Library 63篇。剔除重復文獻538篇，通過閱讀題目和摘要排除1151篇，閱讀全文后排除232篇，最終納入符合標準的31篇（項）RCT，文獻檢索的具體流程圖如圖1所示。合計1782例患者[2-32]，其中血栓通注射劑組1382例，對照組1398例。

2.2 納入研究基本特征 從納入分析的31篇文獻中提取出以下內容：作者、發(fā)表年限、適應癥、用藥劑量及療程、生產廠家、對照組和試驗組組中不良反應發(fā)生的例數及總例數、不良反應的癥狀，最終提取出患者共2780例，其中血栓通組1382例，對照組1398例，其基本情況見表1、表2。

2.3 納入研究基本信息及方法學質量評價結果 ①隨機分配方案的產生：13篇采用隨機數字表法，13篇隨機分配方法不清楚，5篇未提及任何與隨機有關的內容和方法;②隱蔽分組：31篇不清楚;③對患者和醫(yī)生實施盲法：1篇采用單盲，30篇不清楚;④對結果評價實施盲法：31篇不清楚，文章并未提及;⑤不完整的結果數據：31篇無不完整結果數據 ;⑥選擇性的結果報告：31篇均為非選擇性的結果報告;⑦其他偏倚：31篇均不存在其他類型偏倚情況。由此可知納入文獻的質量不高，如圖2所示。

2.4 發(fā)表偏倚 按入選文獻的報道數據繪制漏斗圖（如圖3所示）。結果顯示， 圖形以OR值0.78 為中心，樣本大部分集中在左右上側，較為對稱，可知所納入文獻基本不存在發(fā)表偏移。

2.5 血栓通注射劑不良反應發(fā)生率 血栓通注射劑組不良反應發(fā)生率13.17% （182/1382） 低于對照組17.53% （245/1398） 。其中不良反應主要表現(xiàn)為皮膚及其附件損害（面色潮紅、皮疹、瘀斑、瘙癢、輸液部位刺激等）、消化道系統(tǒng)反應（惡心、嘔吐等）、神經系統(tǒng)反應（發(fā)熱、寒顫、頭暈、頭痛、眩暈等）、牙齦出血、口干，嚴重者有肝腎損害、心慌、胸悶、血壓異常等反應。Meta分析結果顯示，研究之間存在異質性 （P<0.0001，I2= 73% ），應采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，血栓通注射劑不良反應發(fā)生率的合并分析效應為[RR=0.88， 95%CI（0.62，1.26），P=0.50]，菱形處于中間線的左側。經Z檢驗，觀察組和對照組之間的不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異 （P>0.05） 。如圖 4所示。敏感性分析排除3篇質量較低的文獻后，結果穩(wěn)定性較好;分別從不同對照措施、不同療程、不同劑量、不同溶媒進行亞組分析，結果穩(wěn)定性較好。

3 討論

近年來血栓通注射劑不良反應的報道層出不窮，其常見不良反應有皮膚及粘膜損份、全身反應、中樞神經系統(tǒng)反應、消化系統(tǒng)反應、呼吸系統(tǒng)反應、心血管損害等[33]。本研究采用 Meta 分析方法對 31 篇文獻中血栓通注射劑不良反應情況進行定量綜合分析。結果顯示，納入研究的血栓通注射劑患者1382例，產生不良反應 182 例，不良反應發(fā)生率為13.17%。多數為一般的不良反應。

3.1 文獻質量和發(fā)表偏倚及敏感性的分析 研究所納入的 31篇文獻中18篇未描述隨機方法，31篇均未描述是否分配隱藏，只有一篇提到了對研究者實行單盲，可能存在選擇性偏倚。本研究所納入資料均為已發(fā)表文獻，缺乏未發(fā)表的資料等證據，外文文獻較少，可能存在發(fā)表偏倚。有1篇未詳細描述不良反應癥狀，有12篇未說明生產廠家，大部分RCT均100例左右的小樣本單中心研究，缺乏大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗。本研究通過作漏斗圖證實，研究結果的分布呈正態(tài)，發(fā)表偏倚較小。敏感性分析：在排除 3 個低質量研究后，與未排除前的Meta分析結果進行比較，差異不明顯，提示系統(tǒng)評價得出的結果穩(wěn)定性較好，可信度較高。

3.2 血栓通不良反應發(fā)生率的分析 研究對血栓通注射劑的不良反應發(fā)生率進行了 Meta分析，同時對不同對照措施、不同用藥療程、不同用藥劑量、不同溶媒進行亞組的 Meta分析。結果顯示，應用血栓通注射劑進行治療的患者不良反應發(fā)生率較對照組低。亞組分析中，使用10%葡萄糖注射液作為溶媒的發(fā)生率較對照組高，其原因可能是溶媒對藥物的穩(wěn)定性造成了影響，但因統(tǒng)計的數據量較小，結果不存在顯著性，還需做進一步的研究以證明溶媒的選擇對血栓通不良反應的影響。

3.3 異質性產生的原因分析 本研究對31篇文獻中血栓通注射劑的不良反應發(fā)生率進行Meta分析，結果存在異質性。其異質性產生的原因可能主要來自于對照的藥物不同和藥物的使用劑量不同，但本次研究納入的文獻對照藥物較多，無法對單一對照藥物進行亞組分析。高鐘麗等[34]對炎琥寧注射液不良反應的發(fā)生率進行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)異質性的產生也和對照藥物的不同有關。

目前中藥注射劑的臨床研究常由于研究區(qū)域和技術條件的限制，樣本量較小，缺少高質量的隨機對照研究，導致納入meta分析的文獻異質性較高。同時，目前已發(fā)表的大多隨機對照研究的重點為藥物的有效性，而藥物的安全性研究較少或僅作為次要研究結果進行分析。研究納入的31篇文獻中有2篇專門對血栓通注射劑的不良反應進行了觀察，但文章的質量較低，納入的病例數較少[17，29]。Chunxiao Li[32-33]等聯(lián)合33家醫(yī)院對30，884例患者的血栓通注射劑不良反應研究，但該研究僅牽涉我國7個省，且為非隨機對照研究。筆者用 Meta分析的方法對該藥的不良反應加以評價，為血栓通注射劑安全性再評價的研究以及臨床應用提供可靠的證據。但因納入研究的文獻質量仍有待提高，評價結果存在一定的異質性，期待更多設計嚴謹的多中心隨機雙盲對照試驗。

參考文獻

[1]黎艷東.注射用血栓通致不良反應的臨床分析[J]. 中國現(xiàn)代藥物應用， 2016， 10（1）： 17-18.

[2] 李杰.川芎嗪聯(lián)合血栓通治療缺血性腦卒中的療效分析[J]. 中國實用神經疾病雜志， 2014， （17）： 108-109.

[3] 潘麗華. 血栓通注射液聯(lián)合依達拉奉治療急性腦梗死的療效及不良反應分析[J]. 中國傷殘醫(yī)學， 2015， 23（3）.142-143

[4] 史艷霞. 研究川芎嗪聯(lián)合血栓通在缺血性腦卒中的臨床療效[J]. 世界最新醫(yī)學信息文摘， 2018， 18（14）： 104.

[5] 司鐵彬. 天麻素注射液聯(lián)合血栓通注射液對后循環(huán)缺血性眩暈的治療效果[J]. 中國衛(wèi)生工程學， 2017， 16（6）： 825-826.

[6] 王企萬. 長春西汀治療后循環(huán)缺血性眩暈的療效及安全性分析[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師， 2016， 32（30）： 44-45.

[7] 王衛(wèi)東， 高天， 何燕， 等. 血塞通、血栓通注射液的臨床不良事件觀察[J]. 中國藥房， 2010， （36）： 3390-3392.

[8] 孫相民. 注射用血栓通治療心腦血管疾病的療效及安全性分析[J]. 中國保健營養(yǎng)， 2018， 28（16）： 239.

[9] 王霞， 黎曉斌. 血栓通注射劑治療血管性癡呆臨床觀察[J]. 井岡山醫(yī)專學報， 2003， 10（1）： 46-47.

[10] 蒙壯聲. 依達拉奉與血栓通注射液聯(lián)合治療急性腦梗死的效果及安全性觀察[J]. 中外醫(yī)學研究， 2018， 16（16）： 157-159.

[11] 顧群. 依達拉奉聯(lián)合神經節(jié)苷脂治療老年急性腦梗死的臨床療效及安全性評價[J]. 中國臨床藥理學雜志， 2015， （12）： 1079-1081.

[12] 黃汝成. 馬來酸桂哌齊特治療短暫性腦缺血的臨床療效觀察[J]. 中國當代醫(yī)藥， 2013， 20（7）： 26-27.

[13] 初麗敏， 黃芩， 魏樹林，等. 曲美他嗪聯(lián)合血栓通對老年下肢動脈硬化閉塞癥患者的療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥導刊， 2016， 18（6）： 604-606.

[14] 劉少霓， 林楚生， 張煥，等. 血栓通聯(lián)合奧拉西坦對腦梗死患者的治療效果分析[J]. 黑龍江醫(yī)學， 2017， 41（02）： 151-152.

[15] 劉書來， 王遠景. 奧扎格雷聯(lián)合血栓通治療椎基底動脈供血不足性眩暈療效觀察[J]. 中國保健營養(yǎng)， 2016， 26（14）： 262-263.

[16] 周亞莉， 韓哲娜， 金道群. 血栓通注射液對糖尿病腦梗死患者血清白細胞介素6及可溶性細胞間黏附分子-1水平的影響[J]. 安徽醫(yī)藥， 2016， 20（6）： 1206-1207.

[17] 和慧秋. 注射用血塞通與血栓通治療心腦血管疾病的不良反應比較[J]. 內蒙古中醫(yī)藥， 2014， 33（27）： 89-90.

[18] 孫明， 賀娟， 馬文娟， 等. 血栓通粉針治療急性腦梗死60例療效觀察[J]. 實用心腦肺血管病雜志， 2009， 17（9）： 766-767.

[19] 張勇， 侯靜， 王凌云， 等. 血栓通注射液對急性腦梗死患者炎性因子與同型半胱氨酸水平的影響[J]. 中國生化藥物雜志， 2015， （9）： 70-72.

[20] 歐立. 血栓通注射液治療冠心病心絞痛的療效觀察[J]. 臨床醫(yī)藥文獻電子雜志， 2015， （20）： 4231-4231.

[21] 涂立德. 尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死45例臨床療效觀察[J]. 贛南醫(yī)學院學報， 2015， 35（6）： 926-927.

[22] 王新剛， 李建平， 霍勇. 注射用血栓通治療急性冠脈綜合征患者的安全性[J]. 中國新藥雜志， 2014， 23（08）： 968-971，976.

[23] 羅明. 血栓通對于腦血栓合并高血壓的治療作用分析[J]. 中國傷殘醫(yī)學， 2016（4）：86-87.

[24] 羅金娥. 血栓通注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的有效性及安全性研究[J]. 實用心腦肺血管病雜志， 2014， （9）： 11-12.

[25] 顧加仁. 天麻素注射液聯(lián)合血栓通治療腦梗死的療效分析[J]. 中西醫(yī)結合心血管病電子雜志， 2017， 5（22）： 39-40.

[26] 虞泳. 注射用血栓通凍干粉治療急性腦梗死的臨床效果觀察[J]. 中外醫(yī)學研究， 2015， （7）： 32-33.

[27] 趙紅兵. 血栓通對于腦血栓合并高血壓患者的安全性與療效討論[J]. 醫(yī)學信息， 2014， （32）： 369-370.

[28] 韓金霞. 依達拉奉與血栓通治療急性腦栓塞的療效及安全性比較[J]. 中外醫(yī)療， 2017， （31）：76-78

[29] 黃敏杰. 注射用血塞通與血栓通治療心腦血管疾病的不良反應對比評價[J]. 當代醫(yī)學， 2017， （21）： 85-87.

[30] Min L Q， Dang L Y， Ma W Y. Clinical study on effect and therapeutical mechanism of composite Salvia injection on acute cerebral infarction[J]. Chinese journal of integrated traditional and Western medicine， 2002， 22（5）： 353-355.

[31] 胡昔權， 朱洪翔， 蘭月， 等. 丁咯地爾配合康復訓練對恢復期腦卒中患者運動功能與日常生活活動能力的影響[J]. 中國臨床康復， 2003， 7（31）： 4242-4243.

[32] 孫亞春. 運用血栓通治療腦血管疾病的臨床療效分析[J]. 醫(yī)學信息， 2015， 28（50）： 58-59.

[33] Li C， Xu T， Zhou P， et al. Post-marketing safety surveillance and re-evaluation of Xueshuantong injection[J]. BMC Complementary and Alternative Medicine， 2018， 18（1）.

[34] 高鐘麗， 侯桂琴， 曹珍， 等. 炎琥寧注射液不良反應的Meta分析[J]. 中成藥， 2017， 39（03）： 486-491.

（收稿日期：2019-05-14 編輯：陶希睿）