陸明軍 譚詩(shī)云

(1 湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院消化內(nèi)科，恩施市 445000，電子郵箱:lmjh1039@sina.cn；2 武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北省武漢市 430060)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是臨床常見(jiàn)病，多數(shù)患者經(jīng)常規(guī)劑量質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療后反流癥狀可明顯改善，但10%～40%的患者對(duì)PPI耐受，反流癥狀無(wú)法控制[1]。2016年GERD管理亞太共識(shí)[1]提出，經(jīng)過(guò)8周標(biāo)準(zhǔn)PPI治療后GERD癥狀仍然持續(xù)且頑固，即定義為難治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，rGERD)。rGERD患者常常合并焦慮、抑郁，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[2]。舒肝解郁膠囊的主要成分為貫葉金絲桃和刺五加，具有抗焦慮、抗抑郁的作用。因此，本研究觀察舒肝解郁膠囊聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)rGERD患者的癥狀改善、心理精神和生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年9月至2018年6月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科(門(mén)診、住院部)就診，擬診或確診為rGERD的107例患者。rGERD的診斷同時(shí)滿(mǎn)足蒙特利爾GERD定義[3]、《2014年中國(guó)胃食管反流病專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》[4]、2016 GERD管理亞太共識(shí)[1]、反流性疾病問(wèn)卷(reflux disease questionnaire，RDQ)[5]及相關(guān)文獻(xiàn)[6]的癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)物理、化學(xué)等因素引起的食管損傷；(2)其他原因可解釋的器質(zhì)性病變及嚴(yán)重心肺疾??；(3)有精神病史及特殊用藥患者。根據(jù)治療前焦慮自評(píng)量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)評(píng)分和(或)抑郁自評(píng)量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)評(píng)分，107例rGERD患者中，伴心理精神障礙(SAS評(píng)分≥50分，SDS評(píng)分≥53分)66例、不伴心理精神障礙41例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將伴或不伴心理精神障礙的rGERD患者分別分為常規(guī)治療組和聯(lián)合治療組。伴心理精神障礙常規(guī)治療組與聯(lián)合治療組之間、不伴心理精神障礙常規(guī)治療組與聯(lián)合治療組之間的年齡、性別、病程、職業(yè)、婚姻狀況、文化程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1、表2。本研究經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 伴心理精神障礙rGERD患者不同治療組臨床資料比較

表2 不伴心理精神障礙rGERD患者不同治療組臨床資料比較

1.2 治療方法 常規(guī)治療組給予雷貝拉唑腸溶片[廠(chǎng)家：衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg/片]口服，1片/次，2次/d，于早餐前和晚餐前口服；枸櫞酸莫沙必利分散片(廠(chǎng)家：成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,規(guī)格：5 mg/片)，1片/次，3次/d，飯前口服。聯(lián)合治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用舒肝解郁膠囊(廠(chǎng)家：成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；規(guī)格：0.36 g/粒)口服，2粒/次，2次/d，于早餐后和晚餐后口服。兩組療程均為8周。

1.3 量表評(píng)分 (1)焦慮、抑郁評(píng)分：治療前采用SAS、SDS[7]進(jìn)行焦慮、抑郁評(píng)分。SAS得分50～59分為輕度焦慮，60～69分為中度焦慮，70分及以上為重度焦慮；SDS得分53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，72分及以上為重度抑郁。(2)生活質(zhì)量評(píng)分：治療前及治療8周結(jié)束時(shí)采用健康調(diào)查簡(jiǎn)易量表(the MOS 36-item short-form health survey，SF-36)[8]評(píng)價(jià)生活質(zhì)量，得分越高表示生活質(zhì)量越好。(3)治療前及治療8周結(jié)束時(shí)采用RDQ[5]，調(diào)查患者過(guò)去 4周內(nèi)燒心、胸痛、反酸、反食的情況。癥狀頻率計(jì)分：無(wú)癥狀計(jì)為0分，癥狀出現(xiàn)頻率<1 d/周、1 d/周、2～3 d/周、4～5 d/周及6～7 d/周分別計(jì)為1、2、3、4、5分。癥狀程度計(jì)分：無(wú)癥狀計(jì)為0分；癥狀不明顯，在醫(yī)生提醒下發(fā)現(xiàn)為1分；癥狀明顯，影響日常生活，偶爾服藥為3分；癥狀非常明顯，影響日常生活，需長(zhǎng)期服藥治療為5分；癥狀介于1分和3分之間為2分，介于3分和5分之間為4分。RDQ總分=癥狀頻率計(jì)分+癥狀程度計(jì)分。

1.4 療效判定 GERD癥狀評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[9]：治療前及治療8周結(jié)束時(shí)，根據(jù)患者燒心、反酸、反食、胸骨后疼痛等臨床癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。無(wú)癥狀為0分，輕度(患者需提醒才能回憶起有癥狀)為1分，中度(有癥狀，但不影響日常生活)為2分，重度(有癥狀且影響日常生活)為3分。上述4種癥狀的評(píng)分之和為總評(píng)分?？傇u(píng)分降低>80%為顯效，降低50%～80%為有效，降低<50%為無(wú)效。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng) 觀察患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、口干、頭痛、頭昏或暈厥、失眠、食欲減退或厭食、腹瀉、便秘、視力模糊、皮疹、心慌、ALT輕度升高等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 107例rGERD患者的焦慮、抑郁情況 治療前，107例rGERD患者中，伴有心理精神障礙者占61.68%(66/107)，其中單純焦慮狀態(tài)占11.21%(12/107)，單純抑郁狀態(tài)占33.64%(36/107)，同時(shí)伴有焦慮和抑郁狀態(tài)占16.82%(18/107)。在伴有心理精神障礙的rGERD患者中，輕中度抑郁狀態(tài)者居多，占77.27%(51/66)。見(jiàn)表3。

表3 107例rGERD患者的焦慮、抑郁情況(n)

2.2 治療前后rGERD患者SAS、SDS、RDQ、SF-36評(píng)分 在伴心理精神障礙rGERD患者中，治療8周后，常規(guī)治療組的SAS、SDS、RDQ、SF-36評(píng)分與治療前相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合治療組的SAS、SDS、RDQ評(píng)分均低于治療前和常規(guī)治療組，SF-36評(píng)分均高于治療前和常規(guī)治療組(P<0.05)。不伴心理精神障礙rGERD患者中，治療8周后，常規(guī)治療組及聯(lián)合治療組的SF-36評(píng)分與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而RDQ評(píng)分均低于治療前(均P<0.05)；聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組之間的RDQ、SF-36評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表4～5。

表4 伴心理精神障礙rGERD患者不同治療組治療前后SAS、SDS、RDQ、SF-36評(píng)分比較(x±s，分)

組別nRDQ評(píng)分治療前治療后t值P值SF-36評(píng)分治療前治療后t值P值常規(guī)治療組3312.18±2.7310.98±3.211.636 0.107409.23±101.23425.86±138.530.557 0.580聯(lián)合治療組3311.98±2.157.12±2.877.785<0.001407.24±101.26585.12±128.346.251<0.001 t值0.331 5.1500.080 4.844P值0.742<0.0010.937<0.001

表5 不伴心理精神障礙rGERD患者不同治療組治療前后RDQ和SF-36評(píng)分比較(x±s，分)

2.3 4組rGERD患者治療后臨床療效 治療8周后，伴心理精神障礙rGERD患者中，聯(lián)合治療組總有效率高于常規(guī)治療組(χ2=13.687，P<0.001)；不伴心理精神障礙rGERD患者中，聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組的總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.210，P=0.758)。見(jiàn)表6。

表6 4組rGERD患者治療8周后臨床療效比較[n(%)]

2.4 rGERD患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 所有患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅少數(shù)患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，如口干、頭暈、失眠、食欲減退等，臨床觀察數(shù)天后消失，未予特殊處理。伴心理精神障礙rGERD患者中，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.06%(2/33)，常規(guī)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.03%(1/33)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.349，P=0.555)。不伴心理精神障礙rGERD患者中，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%(1/20)，常規(guī)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為0，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.631，P=0.202)。

3 討 論

隨著幽門(mén)螺桿菌根除率增加、飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國(guó)GERD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且隨著年齡的增長(zhǎng)，GERD發(fā)病率增加，發(fā)病高峰年齡為40～60歲[10]。我國(guó)GERD發(fā)病率約為3.1%[10]，大約超過(guò)30%的GERD患者表現(xiàn)為rGERD[11]，患者生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。精神心理因素、食管上皮細(xì)胞間隙、內(nèi)臟高敏感性、工作生活壓力等與GERD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[12]。

本研究結(jié)果顯示，超過(guò)60%的rGERD患者伴有不同程度的焦慮和抑郁狀態(tài)，說(shuō)明rGERD患者容易合并心理精神障礙。越來(lái)越多的研究顯示，心理精神因素在rGERD的發(fā)病及診治中起重要作用[2]。rGERD患者由于長(zhǎng)期受到疾病困擾，常規(guī)抑酸劑及促動(dòng)力藥物治療效果差，久之容易產(chǎn)生焦慮、抑郁情緒，而精神心理因素進(jìn)一步加重其反流癥狀，精神心理因素與胃腸道癥狀相互影響，從而形成惡性循環(huán)。因此，臨床上要重視r(shí)GERD患者的心理干預(yù)，重視精神心理因素在rGERD診治中的重要性，以及對(duì)患者的心理干預(yù)。

舒肝解郁膠囊是一種中成藥，具有抗焦慮、抗抑郁作用，并且具有以下優(yōu)勢(shì)[13]：(1)起效快，一般在1周左右起效，最快2 d起效；(2)改善輕、中度抑郁患者的胸痛和反酸癥狀療效確切，對(duì)焦慮患者的胸痛、燒心癥狀也有一定療效；(3)患者依從性好，大部分患者能接受此藥。

對(duì)于rGERD患者而言，PPI仍是治療基礎(chǔ)，而抗焦慮、抑郁治療是改善rGERD癥狀的關(guān)鍵。單一PPI藥物治療rGERD的效果欠佳，聯(lián)合用藥可能會(huì)取得較好效果。本研究根據(jù)《2014年中國(guó)胃食管反流病專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)》[4]，使用雙倍劑量的雷貝拉唑，分兩次分別在早餐前和晚餐前服用，以此觀察雙倍劑量PPI對(duì)rGERD患者的療效。結(jié)果顯示，在伴心理精神障礙rGERD患者中，常規(guī)治療組的RDQ評(píng)分治療前后差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在不伴心理精神障礙患者中，常規(guī)治療組的RDQ評(píng)分均低于治療前(P<0.05)，說(shuō)明雙倍劑量的雷貝拉唑仍然可以改善部分不伴心理精神障礙rGERD患者的反流癥狀。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用舒肝解郁膠囊后，對(duì)于不伴心理精神障礙的患者，聯(lián)合治療組RDQ評(píng)分較治療前降低(P<0.05)，但與常規(guī)治療組差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而對(duì)于有心理精神障礙的患者，聯(lián)合治療組RDQ評(píng)分低于治療前及常規(guī)治療組，且總有效率更高(均P<0.05)。這提示無(wú)論是否伴有心理精神障礙，常規(guī)治療聯(lián)合舒肝解郁膠囊均能改善rGERD患者的反流癥狀，且對(duì)于伴心理精神障礙的患者其療效優(yōu)于常規(guī)治療。此外，在伴心理精神障礙的患者中，聯(lián)合治療組的SAS、SDS評(píng)分均低于常規(guī)治療組，SF-36評(píng)分高于常規(guī)治療組(P<0.05)，但常規(guī)治療組以上評(píng)分治療前后差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這提示聯(lián)合用藥能明顯緩解rGERD患者的焦慮、抑郁，提高患者生活質(zhì)量。所有患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅少數(shù)患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率低，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生了差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這表明聯(lián)合使用舒肝解郁膠囊并不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

然而，伴心理精神障礙的rGERD患者接受聯(lián)合治療后，仍有近25%的患者治療無(wú)效，說(shuō)明這部分患者可能存在更嚴(yán)重的精神心理問(wèn)題，單純應(yīng)用舒肝解郁膠囊聯(lián)合PPI治療也未能取得理想效果。不伴有心理精神障礙的rGERD患者中，聯(lián)合治療組與常規(guī)治療組治療后的RDQ評(píng)分、SF-36評(píng)分及總有效率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，說(shuō)明預(yù)防性使用抗焦慮、抑郁藥物并不能更好地改善無(wú)心理精神障礙rGERD患者的癥狀和生活質(zhì)量。因此，在臨床工作中，對(duì)于rGERD患者首先需要進(jìn)行精神心理因素分析，并且了解患者心理精神障礙的嚴(yán)重程度，然后再進(jìn)行針對(duì)性用藥，這樣不僅可以節(jié)約成本，而且可以顯著提高療效。

綜上所述，與常規(guī)PPI治療相比，聯(lián)合舒肝解郁膠囊治療對(duì)伴有焦慮、抑郁的rGERD患者近期療效更顯著，能有效改善患者精神心理障礙，提高患者生活質(zhì)量。但對(duì)于不伴有焦慮、抑郁的rGERD患者，預(yù)防性使用抗焦慮、抑郁藥物并不能提高總體療效對(duì)于后者，建議可換用受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的第二代PPI[14]，如本研究中的雷貝拉唑，并加大劑量，可能會(huì)部分獲益。