邊卓瓊，張 薇，姜 敏△，梁 文，王益東

1.西安市第五醫(yī)院風(fēng)濕科(西安 710082)；2.西安市第五醫(yī)院制劑科(西安 710082)；3.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科(西安 710004)

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(Acute gouty arthritis，AGA)是最常見的多種異質(zhì)性疾病之一[1]，主要的發(fā)病機(jī)制為嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致導(dǎo)致血尿酸排泄下降，尿酸酸沉積在關(guān)節(jié)滑膜或軟組織，繼發(fā)炎性反應(yīng)，臨床以發(fā)病關(guān)節(jié)紅腫熱痛、活動(dòng)障礙等為主要特征[2-3]。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，本病呈現(xiàn)城市化、低齡化的趨勢(shì)，在我國已經(jīng)達(dá)1%～3%，成為繼糖尿病發(fā)病的第二大代謝性疾病[4]。目前認(rèn)為長(zhǎng)期的飲食控制和藥物治療能夠很好的控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病率。研究發(fā)現(xiàn)[5]，中醫(yī)藥不僅能夠改善患者的臨床癥狀，而且在降低炎性指標(biāo)(C反應(yīng)蛋白、血沉)方面與西醫(yī)療程相當(dāng)，且副作用及不良反應(yīng)小。痛風(fēng)急性發(fā)作期，大部分當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)之 “濕熱痹” 或 “熱痹”，即臨床 AGA 患者濕熱蘊(yùn)結(jié)癥型占到了約 60%[6]，因此筆者基于循經(jīng)論治理論 “癥似風(fēng)而本非風(fēng)”、“乃濁毒瘀滯使然”的認(rèn)識(shí)理念，給予我院院內(nèi)制劑痹癥1號(hào)治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎獲得較為滿意的臨床療效，為中西醫(yī)結(jié)合治療痛風(fēng)提供新思路。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年6月至2017年6月入選標(biāo)準(zhǔn)的120例濕熱蘊(yùn)結(jié)型痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者，根據(jù)SAS軟件產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各60例，治療組男性54例，女性6例，年齡從20歲到80歲，平均年齡38.58歲，平均病程3年，對(duì)照組男性57例，女性3例，年齡從30歲到60歲，平均年齡40.35歲，平均病程3.16年，兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照 《2015 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/ 歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)》[7]。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)參照國家中醫(yī)藥管理局 1994 年頒布的中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]制定，診斷為痛風(fēng)之濕熱蘊(yùn)結(jié)癥：下肢小關(guān)節(jié)卒然紅腫熱痛、拒按，觸之局部灼熱，得涼則舒，可伴發(fā)熱口渴及心煩不安，小便黃，舌紅、苔黃膩，脈滑數(shù)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥20歲且≤60歲；③自愿簽署知情同意書；④近1月內(nèi)未使用任何治療痛風(fēng)的藥物，6個(gè)月內(nèi)未使用激素類藥物；⑤經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批；⑥患者知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②妊娠或哺乳期婦女；③伴有嚴(yán)重心腦肝腎及血液、內(nèi)分泌等系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；④精神障礙患者；⑤伴有活動(dòng)性胃腸疾病及本研究前30年內(nèi)有消化道潰瘍者；⑥病情危重，難以對(duì)本次研究安全性及有效性做出確切評(píng)價(jià)者；⑦正在參加或者近1個(gè)月曾參加過其他藥物臨床試驗(yàn)者。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①暈針、中藥過敏等加重不良反應(yīng)或在治療過程中依從性較差或者難以遵醫(yī)囑服藥，不能堅(jiān)持治療，無法判斷療效標(biāo)準(zhǔn)或治療過程中主動(dòng)退出者；②治療過程中癥狀未見明顯緩解且加重者。

2 治療方法 兩組均給予適當(dāng)調(diào)整生活方式、飲食結(jié)構(gòu)，控制總熱量，低嘌呤飲食，禁止飲酒、進(jìn)食動(dòng)物內(nèi)臟，避免大量進(jìn)食豆類食物，每日飲水量在2000 ml以上。治療組給予醋氯芬酸片聯(lián)合痹癥1號(hào)；對(duì)照組給予醋氯芬酸片。

2.1 對(duì)照組：醋氯芬酸片(0.1×20，美洛芬，西安海欣制藥有限公司)用法：2次/d，0.1g/次，1周為1個(gè)療程。

2.2 治療組：痹癥1號(hào)加減， 威靈仙150 g，忍冬藤200 g，防風(fēng)、防己、蒼術(shù)、牛膝、連翹、桑枝、紅花、豨薟草、雞血藤、秦艽、黃芪、地龍各100 g。用法：10 ml口服，2次/d，1周為1療程。

3 觀察指標(biāo)

3.1 安全性指標(biāo)：生命體征：體溫、呼吸、脈搏、血壓、血尿糞三大常規(guī)及肝功[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)]和腎功[(尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)]。

3.2 療效性指標(biāo)：根據(jù)Outcome measures in rheumatology clinical trials(OMERACT)推薦觀察關(guān)節(jié)腫脹程度、關(guān)節(jié)壓痛[9]。關(guān)節(jié)腫脹疼痛采用4分制：無腫脹=0分，可觸及腫脹=1分，肉眼可見腫脹=2分，腫脹超出關(guān)節(jié)范圍=3分；關(guān)節(jié)壓痛采用4分制評(píng)分：無壓痛=0分，有壓痛=1分，有壓痛且畏縮=2分，有壓痛且逃避3分。

3.3 血清尿酸(UA)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素1β(Leukocytosis-1 beta，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factoralpha，TNF-α)水平監(jiān)測(cè)：治療前后均空腹采集患者肘靜脈血5 ml，離心后分離血清，置于-60℃冰箱待驗(yàn)。UA采用高效液相色譜法檢測(cè)，ESR采用魏氏法檢測(cè)采用ELISA法檢測(cè)及免疫熒光分析儀檢測(cè)CRP水平，患者治療前和治療后時(shí)血清IL-1β、TNF-α水平(試劑盒由上海常斤生物科技有限公司提供，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行)。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)

4.1 尿酸標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：治療后UA≤360 μmol/L或治療后UA下降率≥30%；②有效：308 μmol/L<治療后UA≤440 μmol/L，15%≤治療后UA下降率<30%；③無效：治療后UA>440 μmol/L或治療后UA下降率<15%。UA下降率=[(治療前值-治療后值)/治療前值]×100%。

4.2 療效標(biāo)準(zhǔn)：參照國家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]制定：①治愈：患者經(jīng)治療后臨床癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)恢復(fù)正常；②好轉(zhuǎn)：患者關(guān)節(jié)疼痛消減緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)改善；③無效：各方面未見明顯變化。

結(jié) 果

1 兩組治療前后關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分比較 兩組治療后關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分均較同組治療前降低(P<0.05)；且治療組治療后關(guān)節(jié)腫脹低于對(duì)照組(P<0.05)，關(guān)節(jié)壓痛評(píng)分兩組治療后無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2 兩組治療前后IL-1β、TNF-α比較 治療后，兩組IL-1β、TNF-α評(píng)分均較同組治療前顯著降低(P<0.05)；且治療組治療后IL-1β、TNF-α均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

3 兩組治療前后UA、ESR、CRP比較 治療后，兩組UA、ESR、CRP評(píng)分均較同組治療前降低(P<0.05)；且治療組治療后UA、ESR、CRP均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表1 兩組治療前后關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛比較 (分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05

表2 兩組治療前后IL-1β、TNF-α比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05

表3 兩組治療前后UA、ESR、CRP比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05

4 兩組臨床療效比較 治療后，治療組總有效率為91.67%(55/60)，對(duì)照組為80.0%(48/60)。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組臨床療效比較[例(%)]

5 兩組尿酸療效比較 治療后，治療組總有效率為85.0%(51/60)，對(duì)照組為71.6%(43/60)。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組臨床療效比較[例(%)]

6 安全性評(píng)價(jià) 兩組患者治療前后四大生命生命體征，血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能等指標(biāo)未出現(xiàn)明顯異常。

討 論

近年來隨著人們生活方式和飲食習(xí)慣的改變，尿酸鹽沉積引起的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者逐年增多，且年齡越來越年輕，急性期西醫(yī)通常運(yùn)用秋水仙堿、非甾類抗炎藥及糖皮質(zhì)激素等抗炎藥快速緩解疼痛以對(duì)癥治療但藥物毒副作用大而且對(duì)機(jī)體有嚴(yán)格的禁忌癥，而中藥治療本病療效肯定，并具備多途徑、多層次、多靶點(diǎn)的治療特點(diǎn)[11]，因此，深化研究急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病機(jī)并從中醫(yī)中藥發(fā)掘療效確切、副作用少的傳統(tǒng)治療方案具有較高的醫(yī)學(xué)價(jià)值和社會(huì)意義。

本病隸屬祖國醫(yī)學(xué)“歷節(jié)”、“白虎歷節(jié)”范疇。朱丹溪認(rèn)為“痛風(fēng)乃濁毒瘀滯使然”，筆者在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中總結(jié)出飲食是導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作的重要環(huán)節(jié)；痰濕、熱毒是重要的病理因素，因此基于祛風(fēng)清熱、活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)血、通痹止痛為主要治則選用我院痹癥1號(hào)方。痹癥1號(hào)為我院全國名老中醫(yī)王素芝主任與多名老前輩創(chuàng)立的痹癥驗(yàn)方，其傳承應(yīng)用至今已有 30余年，理論基礎(chǔ)豐厚，能快速緩解癥狀，同時(shí)減少急性發(fā)作次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少。痹癥1號(hào)共有13味藥材組成，其中防風(fēng)主要活性成分色原酮，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抑菌、抗腫瘤等功效[12]；防己祛風(fēng)濕、止痹痛、利水消腫，現(xiàn)代藥理研究其主要成分雙芐基異喹啉類生物堿通過抑制 PLA2，從而抑制花生四烯酸(AA) 代謝的環(huán)氧化酶和脂氧化酶2條途徑，阻止單核細(xì)胞和中性白細(xì)胞中 PG 和白三烯的產(chǎn)生抗炎作用[13]；蒼術(shù)燥濕健脾，祛風(fēng)散寒，主要成分倍半萜類有保肝、抗菌、抗病毒和中樞抑制等作用[14]；牛膝利水通淋、滑利下行，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[15]，川牛膝具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛、促進(jìn)血尿酸排泄作用；威靈仙祛風(fēng)濕，通十二經(jīng)絡(luò)之氣血，現(xiàn)代研究證實(shí)[16]，威靈仙通過降低血尿酸、血沉和C反應(yīng)蛋白水平在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療中取得較好的療效；忍冬藤解毒清熱通絡(luò)，其引經(jīng)作用可助藥力直達(dá)病所，增強(qiáng)藥物療效；連翹清熱利濕，活血通經(jīng)，利尿通淋，所含黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌呤醇是目前研究發(fā)現(xiàn)的唯一一種抑制尿酸鹽生成的化學(xué)藥物[17]；桑枝所含多羥基生物堿類強(qiáng)極性有效成分，具有降血糖、抗病毒、抗腫瘤、抗衰老與免疫調(diào)節(jié)等藥理作用[18]；紅花活血通經(jīng)、祛瘀止痛，所含主要成分黃酮醇抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗氧化等作用；豨薟草祛風(fēng)濕、利筋骨、清熱解毒，主要藥理成分二萜類和倍半萜類可能通過調(diào)低免疫球蛋白G、降低循環(huán)免疫復(fù)合物、增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖功能、促進(jìn)白介素 (Interleukin，IL)-2活性、抑制IL-1活性、降低IL-1β和IL-6水平、抑制一氧化氮和腫瘤轉(zhuǎn)化因子α釋放等機(jī)制，調(diào)整機(jī)體免疫功能，抑制局部組織炎癥介質(zhì)，減輕關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用；風(fēng)濕類患者普遍存在高凝狀態(tài)，并與炎性因子及活動(dòng)性相關(guān)，且急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者存在血小板升高，活血化瘀藥物雞血藤能夠顯降低急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者血小板參數(shù)；秦艽“風(fēng)藥中之潤(rùn)劑，散藥中之補(bǔ)劑”；黃芪不僅能夠調(diào)節(jié)固有免疫系統(tǒng)，也能夠調(diào)節(jié)特異性免疫系統(tǒng)達(dá)到免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒等作用。地龍具有通絡(luò)、平喘、清熱、和利尿的作用，地龍?zhí)崛∫耗軌驕p少患者的滲出，明顯縮短炎癥的周期同時(shí)較好地調(diào)節(jié)免疫功能?？v觀全方祛風(fēng)清熱、活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)血、通痹止痛，提高機(jī)體免應(yīng)答效果。

醋氯芬酸片為非甾體抗炎藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用。其作用機(jī)理主要是通過抑制環(huán)加氧酶活性，從而使前列腺素合成減少，減少炎癥反應(yīng)。IL-1β、TNF-α等促炎因子是前炎癥網(wǎng)鏈中的一級(jí)細(xì)胞因子，在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用[19-20]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后血清IL-1β、TNF-α均較治療前下降，與臨床療效呈負(fù)相關(guān)性，由此可以推斷出該治療方案具有不同程度的抗炎、解熱鎮(zhèn)痛作用；還能夠改善局部微循環(huán)及降低尿酸、血沉等作用。治療組在關(guān)節(jié)腫脹、臨床療效方面優(yōu)于對(duì)照組，可能的機(jī)理在于通過醋氯芬酸片配合痹癥1號(hào)方加強(qiáng)機(jī)體免疫力、改善局部微循環(huán)、減少瘀滯有關(guān)。

綜上所述，醋氯芬酸片配合痹癥1號(hào)方治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效肯定，安全性高，有利于促進(jìn)關(guān)節(jié)腫痛的緩解，主要的機(jī)制在于降低血清UA、ESR含量，調(diào)控IL-1β、TNF-α細(xì)胞因子水平、抑制炎性反應(yīng)、提高痛閾相關(guān)，該治療方案突出了中醫(yī)中藥于西藥有機(jī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)與特色，同時(shí)研究中的炎性介質(zhì)表達(dá)作用機(jī)制也為筆者團(tuán)隊(duì)在以后的臨床、實(shí)驗(yàn)研究中提供新思路、新方法，更好的為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診治提供中醫(yī)循癥醫(yī)學(xué)依據(jù)。