杭 程，肖 洋，祁海燕，王高雷，柯 婷，黃 倩，韓瑞沄

陜西省中醫(yī)醫(yī)院 (西安 710003)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種多發(fā)的慢性炎癥性代謝病/風(fēng)濕病，隨著現(xiàn)代人民生活水平的提高，近年來痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患病率及發(fā)病率日漸增多[1]，為僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病[2]。在中國大陸，據(jù)2000-2014 年的一項大型研究，痛風(fēng)及高尿酸血癥的發(fā)病率分別為 1.1% 和13.3%[3]。痛風(fēng)主要與高尿酸血癥和(或)嘌呤代謝紊亂[4]及炎癥小體的激活相關(guān)，其病理學(xué)基礎(chǔ)是尿酸代謝異常(生成過多、排泄減少)，致使機(jī)體尿酸水平升高，并以結(jié)晶鹽的形式沉積于關(guān)節(jié)、組織、臟器等處，引起非感染性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生。研究顯示約有10%～20%的高尿酸血癥患者可發(fā)展成為痛風(fēng)[5]，而尿酸升高亦是高血壓病、冠心病、高脂血癥、肥胖的獨(dú)立危險因素[6]，故控制血尿酸水平，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝紊亂，不僅可以防止痛風(fēng)急性發(fā)作，對心血管疾病亦為重要。

對于高尿酸血癥的治療國外大多指南首先推薦別嘌醇，因為包括中國在內(nèi)的許多亞洲國家人種存在HLA-B*5801基因，致使應(yīng)用別嘌醇時存在超敏反應(yīng)[7]，加之高尿酸血癥患者中約有90%以上為排泄不良型[8]，故而苯溴馬隆而成為我國高尿酸血癥、痛風(fēng)指南、共識中的寵兒。

中醫(yī)對痛風(fēng)的論述早已有之，早有“白虎節(jié)”“歷節(jié)病”等病名，漢朝以后便有文獻(xiàn)資料提及“痛風(fēng)”一詞。梁·陶弘景在其著作《名醫(yī)別錄》中首提“痛風(fēng)”，元·朱丹溪認(rèn)為“痛風(fēng)”便是“歷節(jié)病”，與痰濕阻絡(luò)密切相關(guān)[9]。對于痛風(fēng)形成病因認(rèn)識繁多，有醫(yī)家認(rèn)為主要病機(jī)為內(nèi)濕，為先天不足，寒濕、痰濁、瘀血等留滯經(jīng)脈而發(fā)[10]，有醫(yī)家認(rèn)為“百病皆由脾胃而生”，痛風(fēng)的發(fā)生以脾胃虛弱為關(guān)鍵，責(zé)之于痰濕內(nèi)阻，飲食攝生不甚等。通過長期臨床實(shí)踐，科室提出治療緩解期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎“健脾祛濕、化瘀通絡(luò)”的方法，采用經(jīng)驗方米氏消瘀降濁湯治療緩解期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，以達(dá)純中藥調(diào)節(jié)尿酸代謝，防止痛風(fēng)再發(fā)的目的。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年5月至2018年5月陜西省中醫(yī)醫(yī)院米氏內(nèi)科門診及住院患者，共納入病例60例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字，按照就診先后順序隨機(jī)分為治療組與對照組兩組，治療組選取30例，男性25例，女性5例；年齡分布在31～75歲，平均年齡52.4歲；病程最短6個月，最長20年。對照組納入30例，男性27例，女性2例；年齡分布在35～73歲，平均年齡54.9歲；病程最短9個月，最長18年。將兩組患者的基本資料進(jìn)行歸納總結(jié)，并經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)的處理，均無顯著性的差異(P>0.05)，兩組具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)參照《2016中國痛風(fēng)診療指南》[11]已診斷為痛風(fēng)并處于緩解期患者；中醫(yī)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]辨證屬脾虛濕盛、瘀血阻絡(luò)型的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在15～75歲之間，性別不限；在研究前一周未服用其他影響尿酸代謝的任何藥物。符合臨床倫理規(guī)范等規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：與上述納入病例要求不符；對本次實(shí)驗所使用的相關(guān)藥物過敏者；既往有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病者，身體不能耐受長時間的試驗要求；患有嚴(yán)重的精神類疾病患者；由于患病時間過長，已造成關(guān)節(jié)嚴(yán)重受損畸形，影響關(guān)節(jié)功能活動者；妊娠及哺乳期婦女等。

2 治療方法 治療期間首先對患者進(jìn)行健康宣教，對其生活方式進(jìn)行干預(yù)，讓其意識到控制飲食及生活方式干預(yù)的重要性。結(jié)合《2016中國痛風(fēng)診療指南》[11]痛風(fēng)患者應(yīng)遵循的生活方式指導(dǎo)原則，囑患者：①調(diào)暢情志，避免過度緊張；②戒煙、禁酒；③低嘌呤飲食，禁止食用如動物的內(nèi)臟、魚蝦、海蟹等高嘌呤食物；④注意關(guān)節(jié)保暖，防止關(guān)節(jié)受涼、受寒；⑤體重指數(shù)未達(dá)標(biāo)的患者，應(yīng)嚴(yán)格控制飲食，適當(dāng)運(yùn)動，從而減輕體重，同時應(yīng)避免勞累及過度關(guān)節(jié)活動；⑥大量飲水，每日飲水量應(yīng)大于2000 ml，以促進(jìn)尿酸的排除，飲用水盡可能以堿性飲料為主(如蘇打水)，以中和尿酸，防止尿酸鹽沉積。

2.1 對照組：給予苯溴馬隆(國藥準(zhǔn)字J20090012，規(guī)格：50 mg/片) 50 mg，1次/d。 兩組均以10 d為1個療程。服用1個療程后停藥1周進(jìn)行療效評價。

2.2 治療組：治以健脾祛濕、化瘀通絡(luò)為法，采用米氏消瘀降濁湯治療(生白術(shù) 30 g，蒼術(shù)、茯苓、車前子各15 g，生薏苡仁30 g，黃柏10 g等)，每日1劑，水煎400 ml，每次200 ml分2次溫服，中藥均來自陜西省中醫(yī)醫(yī)院中藥房。

3 觀察指標(biāo) 臨床療效及治療前后血尿酸濃度的變化，治療前后血脂、血流變，安全性指標(biāo)，不良反應(yīng)，治療前后證候積分變化等情況。

4 療效評定 參照2002年《中藥新藥治療痛風(fēng)的臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)，及中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(ZY/T001.1-94)進(jìn)行臨床療效評估。臨床控制：關(guān)節(jié)紅腫、疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)正?；顒?，積分減少≥95%。顯效：關(guān)節(jié)紅腫、疼痛等癥狀消失，關(guān)節(jié)不受限活動，積分減少≥70%，<95%。有效：關(guān)節(jié)紅腫、疼痛等癥狀基本消除，關(guān)節(jié)活動輕度受限，積分減少≥30%，<70%。無效：關(guān)節(jié)紅腫、疼痛等癥狀和關(guān)節(jié)活動情況均無明顯改善，積分減少<30%。

結(jié) 果

1 臨床療效對比 經(jīng)過臨床觀察可以發(fā)現(xiàn)，對于緩解期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療，治療組有效率顯著高于對照組，見表1。

表1 兩組治療臨床效果比較[例(%)]

注：與對照組比較，△P<0.05

2 治療前后兩組患者血尿酸水平、證候積分比較 治療前治療組患者和對照組患者血尿酸濃度比較(P>0.05)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，兩組患者的血尿酸濃度均較前有所下降，治療后治療組患者和對照組患者的血尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明治療組與對照組降尿酸水平相當(dāng)。在證候積分方面，治療前兩組患者癥狀積分比較(P>0.05)，無統(tǒng)計學(xué)差異。治療后對照組高于治療組，兩組比較，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，證明治療組在緩解患者的臨床癥狀方面要優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組患者治療前后血尿酸水平和證候積分情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

3 兩組患者治療前后血脂、血流變水平比較 治療前治療組患者和對照組患者血脂、血流變水平比較(P>0.05)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組治療后TG、CHO、HDL-C、血漿黏度方面比較均有明顯的差異(P<0.05)；對照組治療后TG、CHO、HDL-C、血漿黏度方面比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；以上說明治療組在降低血脂(TG、CHO、HDL-C)、改善血流變(血漿黏度)方面治療組均較對照組有效。見表3。

4 安全性指標(biāo)治療前后比較 對照組與治療組患者在治療前后兩組安全性指標(biāo)包括肝功(ALT)腎功(BUN、Cr)相比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明治療組藥物可以安全使用，見表4。

5 不良反應(yīng) 對照組有例出現(xiàn)輕度惡心，4例出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎再發(fā)，同時給予口服秋水仙堿1 mg 3次/d后疼痛緩解，順利完成觀察周期。治療組有一例出現(xiàn)輕度腹瀉(詢問與不潔飲食相關(guān))，余均無其他不適，不影響繼續(xù)治療。

表3 兩組患者治療前后血脂、血流變水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

表4 治療前后兩組患者安全性指標(biāo)比較

討 論

對于痛風(fēng)的治療根據(jù)不同分期，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常選用非甾體類消炎藥(如依托考昔、塞來昔布等)、鎮(zhèn)痛藥物(如秋水仙堿)或促排、抑制尿酸生成藥物(如苯溴馬隆、別嘌醇、非布司他等)，甚至激素(起抗炎止痛效果，但撤藥后容易發(fā)生反跳)進(jìn)行對癥治療，雖臨床起效明顯，但卻存在一系列的不良反應(yīng)[13]。如上述臨床觀察發(fā)現(xiàn)服用苯溴馬隆組有1例出現(xiàn)輕度惡心，4例出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎再發(fā)，而治療組則相對安全。這說明苯溴馬隆雖能有效降低尿酸，但在使用過程中卻會因尿酸排泄過快，尿酸水平突然降低而加速尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)的沉積，從而誘發(fā)痛風(fēng)的發(fā)生，而尿酸鹽沉積于腎臟則可能是苯溴馬隆導(dǎo)致腎臟損害的原因之一，故而在臨床應(yīng)用常要求適當(dāng)服用碳酸氫鈉以堿化尿液[14]或預(yù)防性的使用秋水仙堿/NSAIDs。

中藥因臨床療效較佳、副作用少等原因已成為治療高尿酸血癥、痛風(fēng)的一種有效手段?，F(xiàn)中藥對于基因水平探討及各類藥物的作用靶點(diǎn)和途徑已成為現(xiàn)在的研究熱點(diǎn)，并由較為系統(tǒng)、有效的研究，因此中醫(yī)藥在治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎方面有較大的優(yōu)勢?，F(xiàn)代[15]多認(rèn)為痛風(fēng)的常見病因病機(jī)為濕濁瘀滯。本科室在長期的臨床經(jīng)驗中發(fā)現(xiàn)本病的病因為嗜食肥甘之品或飲酒過度，致脾胃受損，運(yùn)化失調(diào)，濕熱內(nèi)生，復(fù)感外邪，邪毒滯留經(jīng)絡(luò)，痰瘀互阻于肢體關(guān)節(jié)，久則臟腑受損而發(fā)，在治療本病時提出“健脾祛濕、化瘀通絡(luò)”的米氏消瘀降濁湯。

方中生白術(shù)、生薏苡仁、茯苓、車前子為君藥，其中生白術(shù)功能燥濕利水、健脾益氣；生薏苡仁獨(dú)入陽明，清熱利濕而利經(jīng)絡(luò)；茯苓具滲濕利水，健脾和胃，寧心安神之功，以健脾運(yùn)肺而滲利水濕；水濕內(nèi)盛，泛溢機(jī)體，肢體脈絡(luò)為濕邪所阻，痹阻不通，故加車前子清熱利濕。以上諸藥物配合，共奏健脾補(bǔ)中，化瘀利濕之效。當(dāng)歸、生地共為臣藥，其中當(dāng)歸功能補(bǔ)血活血；生地清熱養(yǎng)陰，可防止諸藥溫燥過度。黃柏、蒼術(shù)為佐藥，其中黃柏性味苦寒，寒可清熱，苦能燥濕。黃柏性沉降，可清下焦之濕熱，入肝腎二經(jīng)。如《珍珠囊》中云：“黃柏之用有六，泄膀胱龍火，一也；利小便結(jié)，二也；除下焦?jié)衲[，三也等。”蒼術(shù)味苦而性溫，芳香燥濕，藥力可直達(dá)中焦脾土，善于燥濕健脾，如《本草綱目》中言“蒼術(shù)可治濕痰流飲”。黃柏蒼術(shù)合用，中下相宣，標(biāo)本兼治，尤以燥濕清熱之力為強(qiáng)，為治療濕熱下注所致的筋骨疼痛、足膝紅腫等癥候的首選方劑。川牛膝、炙甘草為使藥，川牛膝性平，味甘味苦，歸肝腎二經(jīng)，可用于治療跌撲損傷，風(fēng)濕痹痛等證，久病易致肝腎虧虛，故加入川牛膝以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，祛瘀止痛，配合炙甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏化瘀通絡(luò)、健脾祛濕功效，從脾虛為論治之本，濁瘀阻絡(luò)為病之標(biāo)，以補(bǔ)人之宗氣，濡養(yǎng)先后天，化濁祛瘀通絡(luò)，從而體現(xiàn)“固本祛瘀”思想。

對于米氏消瘀降濁湯方中藥物組成，基于基因水平探討及各類藥物的作用靶點(diǎn)和途徑據(jù)亦有一定研究，如FU Y[16]等通過抑制XOD的活性水平來抑制尿酸生成過量，以達(dá)到降低尿酸水平的效果，從而降低高尿酸血癥的發(fā)生率，達(dá)到預(yù)防、治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。據(jù)付鈺[17]等對于14種不同中藥材提取物抗痛風(fēng)體外活性研究，證實(shí)生地、甘草具有黃嘌呤氧化酶抑制活性。據(jù)段富津[18]等關(guān)于黃柏與蒼術(shù)提取物對高尿酸血癥小鼠血尿酸的影響一文中提出黃柏、蒼術(shù)的提取物，對于降低血清尿酸水平具有明顯的藥理作用。據(jù)單瑋等[19]等研究證明三妙丸(黃柏、蒼術(shù)、川牛膝)能有效降低NF-κB P65 的基因表達(dá)水平，若牛膝劑量加大，NF-κB P65 下調(diào)，表達(dá)作用會更加明顯。據(jù)肖開等[20]關(guān)于薏苡仁的現(xiàn)代研究分析證明，薏苡仁具有很好的抗炎鎮(zhèn)痛之功。Hu QH[21]等證實(shí),四妙丸(蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁、川牛膝)可以通過降低小鼠體內(nèi)的mOAT1、mGLUT9的mRNA及蛋白表達(dá)水平,從而達(dá)到降低尿酸水平的作用。

綜上所述，米氏消瘀降濁湯對于緩解期痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎尿酸偏高患者具有獨(dú)特療效，不良反應(yīng)少，能有效改善患者不適癥狀，且不易誘發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，而西藥在降尿酸方面存在一些問題[22-23]。由于本次納入病例樣本量少，實(shí)驗方法有限制，對于該方缺乏大樣本的觀察，也未系統(tǒng)闡明該方降尿酸的機(jī)理。但中藥在降尿酸同時不易誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作方面值得廣泛關(guān)注，且中藥毒副作用少，安全性高[24]，探明其機(jī)理及有效藥物成分對于開發(fā)新藥有重要的意義。近年來，眾多研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)于單純中醫(yī)或西醫(yī)治療[25]，加強(qiáng)對中醫(yī)藥的研究不僅有利于發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，亦可提升中醫(yī)藥地位，具有重要的醫(yī)學(xué)和社會意義。