陳 楠，王光輝，賀 賽，劉 華，丁艷妮，黨誠(chéng)學(xué)，袁 權(quán)

1.陜西省腫瘤醫(yī)院乳腺科(西安 710061)；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通外科(西安 710061)

隨著社會(huì)發(fā)展、人們生活習(xí)慣改變以及環(huán)境變化等因素影響，乳腺癌發(fā)病率逐年升高且日益呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了人們身心健康，甚至對(duì)生命安全構(gòu)成極大威脅[1-2]。目前關(guān)于乳腺癌治療方法包括手術(shù)、化放療及靶向治療等多樣方式及個(gè)體化綜合措施，均能使患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間獲益匪淺。其中手術(shù)治療能有效徹底切除早期腫瘤組織，而化療作為全身治療措施可以有效控制腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，甚至對(duì)于部分腫瘤能達(dá)到臨床治愈的目的[3]。手術(shù)與化療相結(jié)合的聯(lián)合性治療方式已成為目前乳腺癌治療的主導(dǎo)性方案及趨勢(shì)。但在收獲手術(shù)與化療療效的同時(shí)，其所帶來(lái)的諸多不良事件也日益引起臨床重視，如厭食、乏力、骨髓抑制、貧血、睡眠障礙等，嚴(yán)重影響了治療依從性和患者生活質(zhì)量，不符合當(dāng)前醫(yī)療模式新理念[4-5]。故減輕或消除術(shù)后化療所致的不適感，提高患者舒適度及依從性尤為重要，關(guān)于該方面的研究日益深入，但均未形成有效理論體系推廣使用[6]。本研究根據(jù)乳腺癌術(shù)后化療特點(diǎn)，結(jié)合中醫(yī)理論，觀察養(yǎng)正合劑改善乳腺癌術(shù)后化療機(jī)體不適感及對(duì)患者細(xì)胞因子、紅細(xì)胞免疫狀態(tài)的影響結(jié)局，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我院2016年3月至2018年3月乳腺癌術(shù)后化療者120例。年齡45～78歲，平均年齡(65.50±3.48)歲，病理分期：II期51例、III期58例、IV期11例，化療周期1～4個(gè)，疲勞乏力程度：無(wú)26例、輕度79例、中度15例。采用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)分配序列，按照就診時(shí)間順序編號(hào)且將患者就診信息裝入相應(yīng)編號(hào)信封內(nèi)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各60例，治療組的平均年齡為(68.50±9.00)歲，病理分期：II期25例、III期29例、IV期6例，化療周期≤2個(gè)47例，>2個(gè)13例，疲勞乏力程度：無(wú)12例、輕度40例、中度8例；對(duì)照組的平均年齡為(67.00±8.50)歲，病理分期：II期26例、III期29例、IV期5例，化療周期≤2個(gè)45例，>2個(gè)15例，疲勞乏力程度：無(wú)14例、輕度39例、中度7例；兩組患者年齡、化療周期等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性強(qiáng)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理活檢或細(xì)胞學(xué)檢查確診為乳腺癌。②具備一定聽(tīng)說(shuō)讀寫(xiě)能力。③入組前接受1個(gè)及以上化療周期且住院時(shí)間>72 h。④卡式功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)≥60分。⑤預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月。⑥手術(shù)記錄及化療資料完整。⑦家屬或患者同意，簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病、認(rèn)知異常。②近30 d有糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑使用史及分子靶向治療史。③自身免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病及血液疾病。④中途轉(zhuǎn)院、終止治療或失聯(lián)。

2 治療方法 兩組患者采用同樣的手術(shù)方法及化療手段，且化療方法采用AC-T序貫化療，化療期間均予以充分水化、堿化與止吐及常規(guī)消毒、漱口、心肺肝腎保護(hù)等對(duì)癥處理及一般支持治療。化療期間嚴(yán)密觀察患者血常規(guī)、心肺肝腎和凝血功能等相關(guān)指標(biāo)。

2.1 對(duì)照組:在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合康艾注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026868，規(guī)格20 ml/支)40～60 ml+5%葡萄糖或0.9%生理鹽水250～500 ml，靜脈滴注，30 d為1個(gè)療程。

2.2 觀察組：聯(lián)合養(yǎng)正合劑(國(guó)藥準(zhǔn)字Z10970042，規(guī)格10 ml/支)，20 ml/次，3次/d，口服，連續(xù)30 d。

3 觀察指標(biāo) 觀察和記錄兩組患者術(shù)后化療前后機(jī)體癥狀(如疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲下降、腹瀉、便秘)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、細(xì)胞因子、紅細(xì)胞免疫狀態(tài)。

WBC、細(xì)胞因子水平檢測(cè)：于清晨空腹抽取兩組患者肘部靜脈血3～5 ml，置于抗凝劑分離膠真空采集管(武漢致遠(yuǎn)醫(yī)療科技有限公司)。常溫下混合均勻，采用冷凍離心機(jī)(安徽中科佳科學(xué)儀器有限公司，型號(hào)KDC-2046)以3000 r/min速度離心5 min，留取血清待檢測(cè)或置于-20℃冰箱保存。WBC測(cè)定：采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(SIEMENS，型號(hào)ADVIA2120i)；細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)]測(cè)定：采用雙抗夾心-酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)，試劑盒由武漢華美生物工程有限公司(CUSABIO)提供。

紅細(xì)胞免疫狀態(tài)[免疫黏附促進(jìn)因子(FEER)、免疫黏附抑制因子(FEIR)、紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)(RBC-ICR)]測(cè)定：清晨空腹另外抽取兩組患者肘部靜脈血2 ml，采用離心機(jī)(安徽中科佳科學(xué)儀器有限公司，型號(hào)KDC-2046)以2000 r/min速度離心5 min，取下層紅細(xì)胞用生理鹽水洗滌3次、2000 r/min速度離心5 min，計(jì)數(shù)后按比例加生理鹽水配成1.25×107/ml紅細(xì)胞懸液備用， 采用流式細(xì)胞儀(德國(guó)Partec公司)和酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒由上海研生實(shí)業(yè)有限公司提供。

4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 機(jī)體癥狀(如疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲下降、腹瀉、便秘)評(píng)分[7]：參考?xì)W洲EORTC-QLQ-C30生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(中文版)，含有30個(gè)條目，包括3個(gè)癥狀量表和6個(gè)獨(dú)立癥狀條目等。參考該量表可見(jiàn)癥狀領(lǐng)域評(píng)分1～4分，1分：無(wú)，2分：有一點(diǎn)，3分：較多，4分：很多，同時(shí)將單項(xiàng)評(píng)分(粗分)予以線(xiàn)性轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，即0～100內(nèi)數(shù)值，評(píng)分越高說(shuō)明癥狀越嚴(yán)重。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料運(yùn)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采取配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[例(%)]表示，構(gòu)成比采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者術(shù)后化療前后機(jī)體癥狀評(píng)分比較 化療前，兩組患者疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲下降、腹瀉不適癥狀評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。化療后，觀察組惡心嘔吐、食欲下降評(píng)分高于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；疲乏、呼吸困難、失眠、腹瀉評(píng)分高于化療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲下降、腹瀉不適癥狀評(píng)分均高于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且化療后，觀察組上述不適癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，差異比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者術(shù)后化療前后機(jī)體癥狀評(píng)分比較(分)

2 兩組患者化療前后WBC計(jì)數(shù)及細(xì)胞因子水平比較 化療前，兩組患者WBC計(jì)數(shù)、TNF-α、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熀?，觀察組WBC計(jì)數(shù)低于化療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；TNF-α、IL-6高于化療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組WBC計(jì)數(shù)低于化療前，TNF-α、IL-6水平高于化療前，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且化療后，觀察組WBC計(jì)數(shù)高于對(duì)照組，TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者化療前后WBC計(jì)數(shù)及細(xì)胞因子水平比較

3 兩組患者化療前后紅細(xì)胞免疫狀態(tài)比較 化療前，兩組患者FEER、FEIR、RBC-ICR水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熀?，觀察組FEER水平低于化療前、FEIR和RBC-ICR水平高于化療前，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組FEER水平低于化療前、FEIR和RBC-ICR水平高于化療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且化療后，觀察組FEER水平高于對(duì)照組，F(xiàn)EIR和RBC-ICR水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者化療前后紅細(xì)胞免疫狀態(tài)比較(%)

討 論

化療是乳腺癌患者術(shù)后主要的輔助治療手段，但也能引起疲乏、無(wú)力、頭暈等諸多機(jī)體不適感，尤其疲乏無(wú)力最為常見(jiàn)(發(fā)生率高達(dá)74.00%～98.00%[8-9])且易影響患者生理、心理及社會(huì)功能等生活質(zhì)量，甚至不得已終止治療進(jìn)程或阻礙其術(shù)后正常生理功能恢復(fù)。特別是隨著生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，乳腺癌的醫(yī)學(xué)治療目標(biāo)不僅要延長(zhǎng)患者生存期，同時(shí)還需改善患者機(jī)體功能、注重生活質(zhì)量的提高，因此對(duì)于乳腺癌患者而言，機(jī)體功能及其生活質(zhì)量已經(jīng)與生存期具有同等重要地位和價(jià)值[10]。研究表明乳腺癌術(shù)后化療者機(jī)體功能異常及其生活質(zhì)量低下主要與化療所引起的骨髓抑制、貧血、睡眠障礙、營(yíng)養(yǎng)不良等因素相關(guān)，且上述不良反應(yīng)也促進(jìn)或加重了疲乏無(wú)力。同時(shí)隨著化療進(jìn)展，白細(xì)胞、紅細(xì)胞數(shù)量呈現(xiàn)不斷下降趨勢(shì)，患者醫(yī)院感染機(jī)率顯著升高[11]，而感染后又能加重機(jī)體過(guò)度消耗致疲乏無(wú)力、食欲下降、頭暈等非特異性不適癥狀加重，從而形成惡性循環(huán)。由此，減少多種細(xì)胞因子釋放、避免紅細(xì)胞前體細(xì)胞分化，提高機(jī)體免疫力，利于改善患者機(jī)體功能，降低術(shù)后化療所致的疲乏無(wú)力等機(jī)體不適感，有助于提高患者生活質(zhì)量而增強(qiáng)化療依從性及其效果等。

本研究結(jié)果表明常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)正合劑，患者疲乏、惡心嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲下降、腹瀉不適癥狀評(píng)分明顯低于未使用養(yǎng)正合劑的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明養(yǎng)正合劑能顯著改善乳腺癌術(shù)后化療者機(jī)體不適感，利于增強(qiáng)化療耐受性且符合目前醫(yī)學(xué)治療理念。進(jìn)一步觀察養(yǎng)正合劑對(duì)乳腺癌術(shù)后化療者細(xì)胞因子及紅細(xì)胞免疫狀態(tài)的影響結(jié)局，分析其作用機(jī)理，結(jié)果顯示養(yǎng)正合劑能有效阻斷白細(xì)胞數(shù)量下降及減少炎癥細(xì)胞因子(如TNF-α、IL-6)釋放，利于降低感染及炎癥發(fā)生率，從而避免慢性炎癥誘發(fā)疲乏無(wú)力等機(jī)體不適感。因?yàn)檠芯勘砻靼准?xì)胞水平與疲乏無(wú)力具有正相關(guān)性，即隨著白細(xì)胞數(shù)量下降程度加重，乳腺癌患者疲乏無(wú)力程度隨之增加；TNF-α是淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的前炎癥細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞黏附、浸潤(rùn)，IL-6與TNF-α具有同樣的生物學(xué)效應(yīng)，且二者通過(guò)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)互相影響，誘發(fā)或加重炎癥進(jìn)程[12]。另外，結(jié)果還顯示化療后，采用養(yǎng)正合劑者FEER水平高于未使用者，F(xiàn)EIR和RBC-ICR水平低于未使用者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明養(yǎng)正合劑能夠提高乳腺癌術(shù)后化療者“紅細(xì)胞免疫狀態(tài)”，利于紅細(xì)胞通過(guò)紅細(xì)胞免疫黏附途徑而發(fā)揮免疫功能，從而恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡。與以下作用機(jī)制不無(wú)關(guān)系，如①傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為乳腺癌發(fā)生的基礎(chǔ)為“正虛則成巖”、“正氣不足而后邪氣踞之”；而化療具有“火熱毒邪”之特征，由內(nèi)向外，直中臟腑、阻于氣血，傷陰耗氣，陰傷則津虧、氣虛則無(wú)力，故而出現(xiàn)乏力、食少、惡心、腹瀉或便秘，因此正虛邪實(shí)是乳腺癌術(shù)后化療基本病機(jī)，扶正固本尤為重要。②養(yǎng)正合劑由紅參、黃芪、枸杞子、女貞子、豬苓與茯苓組成，具有益氣健脾、滋養(yǎng)肝腎之功，其中紅參大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫、保中守神，黃芪為補(bǔ)者之長(zhǎng)、可補(bǔ)諸虛不足而益元?dú)狻哑⑽福吖矠榫?，使扶正之效倍增，可緩解元?dú)馓摀p、倦怠乏力、氣短神疲之癥；枸杞子、女貞子滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)陰補(bǔ)血而改善患者因化療所致的頭暈、口干等不適癥狀，豬苓、茯苓利水滲濕消腫、健脾和胃，符合中醫(yī)關(guān)于乳腺癌術(shù)后化療病機(jī)的認(rèn)知。③現(xiàn)代藥理研究顯示黃芪與紅參能夠提升網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬能力，增加白細(xì)胞數(shù)量；且能增強(qiáng)白介素-2等淋巴因子激活自然殺傷細(xì)胞活性，促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞及體液免疫；而枸杞子、女貞子能夠促進(jìn)骨髓粒系造血祖母細(xì)胞增殖與分化，加強(qiáng)粒系終末分化細(xì)胞功能[13]。

綜上所述，養(yǎng)正合劑通過(guò)減少乳腺癌術(shù)后化療者機(jī)體炎性細(xì)胞因子大量釋放、改善紅細(xì)胞免疫狀態(tài)，利于減輕乳腺癌術(shù)后化療者疲乏無(wú)力等機(jī)體不適感且效果顯著、作用確切，不失為一種有效的聯(lián)合干預(yù)方法。