任建國，韋海濤，王耀勇

(山西省汾陽醫(yī)院，山西 呂梁032200)

最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國成人慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患病率超過8%，40歲以上人群患病率超過13%，患病人數(shù)達(dá)1億[1]。2020年COPD將躍居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第5位，成為心腦血管疾病后的全球第三大死因[2]。COPD急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)主要表現(xiàn)為短期內(nèi)呼吸困難、咳嗽、咳痰等癥狀加重。痰熱清注射液為純中藥制劑，具有清熱、解毒、化痰和抑菌等作用，作為治療COPD及AECOPD的輔助用藥，可有效提高COPD及AECOPD患者臨床療效，改善其血?dú)饧胺喂δ艿戎笜?biāo)。痰熱清注射液說明書中的給藥方法均為靜脈滴注，采用霧化吸入也有文獻(xiàn)報(bào)道，但其質(zhì)量與療效少有評價(jià)。本研究主要對痰熱清注射液霧化吸入對COPD及AECOPD患者的療效和安全性進(jìn)行Meta分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 文獻(xiàn)納入與排除

(1)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對象：COPD及AECOPD患者的診斷建立在臨床表現(xiàn)及肺功能基礎(chǔ)上[3]。②研究類型：已公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括盲法和非盲法，語種限中、英文。③干預(yù)措施：兩組采用相同基礎(chǔ)治療，觀察組給予痰熱清注射液霧化吸入。④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為治療總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)有肺功能、肺部啰音消失時(shí)間、血?dú)饧安涣挤磻?yīng)發(fā)生率等。

(2)文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對照試驗(yàn)或雖為隨機(jī)對照試驗(yàn)，但采用自身對照;在使用痰熱清注射液基礎(chǔ)上聯(lián)合其他藥物治療;研究對象同時(shí)患有非呼吸系統(tǒng)感染的疾病;痰熱清給藥途徑非霧化吸入;數(shù)據(jù)無法提取或重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、Pub Med、CKMB、CNKI、VIP、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為2000年4月至2018年10月。中文檢索詞包括“痰熱清”“隨機(jī)對照研究”“慢性阻塞性肺疾病”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“霧化吸入”;英文檢索詞包括“Tanreqing”“randomized controlled”“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“atomized inhalation”。

2 研究方法

2.1 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價(jià) 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價(jià)由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，如遇分歧由第三方裁定。首先閱讀文題和摘要，排除非試驗(yàn)性研究，再進(jìn)一步閱讀試驗(yàn)性研究的全文內(nèi)容，以確定是否納入。參考Cochrane Handbook推薦的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)。

2.2 數(shù)據(jù)提取 ①提取數(shù)據(jù)主要為論文相關(guān)題目、作者、發(fā)表雜志、發(fā)表時(shí)間等基本資料。②研究方法、觀察組與對照組基線情況、干預(yù)措施和治療時(shí)間。③治療結(jié)束后兩組患者總有效率、肺功能、肺部啰音消失時(shí)間、血?dú)饧安涣挤磻?yīng)發(fā)生率等。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。通過χ2檢驗(yàn)研究間的異質(zhì)性。當(dāng)臨床同質(zhì)性時(shí)(P＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果采用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)表示。用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2.4 結(jié)果

(1)文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索結(jié)果見圖1(圖1～9掃描文章標(biāo)題處二維碼)。

(2)納入研究的一般特征 納入的7篇文獻(xiàn)[4-10]均在中國大陸研究，共納入644例COPD及AECOPD患者，其中觀察組為痰熱清注射液霧化吸入加常規(guī)治療(324例)，對照組為常規(guī)治療(320例)。最小樣本量28例，最大樣本量80例。療程為7～14 d。納入研究文獻(xiàn)特征見表1。

表1 納入研究的基本情況

(3)納入研究質(zhì)量評價(jià) 納入的7篇文獻(xiàn)[4-10]均提及隨機(jī)分組，其中2篇[7-8]使用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分組，其余均未說明具體隨機(jī)方法，也未提及隱蔽分組方法以保證隨機(jī)的嚴(yán)格執(zhí)行。7篇文獻(xiàn)在報(bào)道中均指出進(jìn)行了組間基線比較且報(bào)道基線相似度良好。納入的7篇中有3篇[5，6，9]提及藥物不良反應(yīng)，但未進(jìn)行意向性分析，且未提及采取任何措施保證受試者依從性。故上述文獻(xiàn)隨機(jī)對照的方法學(xué)質(zhì)量較差。納入研究的質(zhì)量評價(jià)見圖2。

(4)Meta分析結(jié)果 ①總有效率：7篇文獻(xiàn)均比較了觀察組與對照組的治療總有效率，共納入644例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間沒有異質(zhì)性(P=0.55，I2=0%);采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示觀察組總有效率高于對照組[OR=3.69，95%CI(2.24，6.09)，P＜0.00001]。見圖3。②FEV1%變化：3篇文獻(xiàn)[5，6，9]比較了觀察組與對照組 FEV1%水平，共納入200例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P=0.05，I2=66%);采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示觀察組FEV1%明顯高于對照 組 [MD=10.17，95%CI(7.80，12.54)，P＜0.00001]。見圖4。③FEV1/FVC變化：2篇文獻(xiàn)[6，9]比較了觀察組與對照組的FEV1/FVC變化情況，共納入138例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P=0.0008，I2=91%);采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示觀察組FEV1/FVC明顯高于對照組[MD=11.58，95%CI(7.32，15.83)，P＜0.00001]。見圖5。④PaO2比較：2篇文獻(xiàn)[5，9]比較了觀察組與對照組PaO2水平，共納入130例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性(P=0.81，I2=0%);采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示觀察組動脈血?dú)夥治鯬aO2明顯高于對照組[MD=7.59，95%CI(3.52，11.65)，P＜0.0003]。見圖6。⑤PaCO2變化：2篇文獻(xiàn)[5，9]比較了觀察組與對照組PaCO2變化，共納入130例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性(P=0.29，I2=12%);采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示觀察組動脈血?dú)夥治鯬aCO2明顯低于對照組[MD=-3.18，95%CI(-5.76，-0.61)，P=0.02＜0.05]。見圖7。⑥肺部啰音消失時(shí)間：2篇文獻(xiàn)[7，8]比較了觀察組與對照組的肺部啰音消失時(shí)間，共納入162例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P=0.04，I2=77%);采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示觀察組肺部啰音消失時(shí)間明顯短于對照組[MD=-2.64，95%CI(-3.71，-1.57)，P＜0.00001]。見圖8。

(5)不良反應(yīng)發(fā)生情況 納入的7篇文獻(xiàn)中，有3篇文獻(xiàn)[5，6，9]提及痰熱清注射液治療期間有無明顯不良反應(yīng)，其中1篇文獻(xiàn)[5]報(bào)道了用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)。胡云等[5]研究中觀察組出現(xiàn)面部瘙癢2例，自行緩解，未提及處理措施，其余2篇文獻(xiàn)[6，9]在痰熱清注射液使用過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)，另外4篇文獻(xiàn)[4，7，8，10]未提及有無不良反應(yīng)。

(6)敏感性分析 隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型分析結(jié)果基本一致，提示結(jié)果穩(wěn)定性良好。

(7)發(fā)表偏倚分析 分別以納入文獻(xiàn)的OR值為橫坐標(biāo)，以SE[log(OR)]為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖。根據(jù)痰熱清注射液霧化吸入治療COPD及AECOPD的總有效率制作漏斗圖。結(jié)果顯示對稱性較差，明顯偏向左側(cè)。說明納入研究存在發(fā)表偏倚。見圖9。

3 討論

COPD是一種可以防治的肺部疾病，其特征是持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限。穩(wěn)定期患者咳嗽、咳痰、喘息等癥狀輕微，以控制病情、提高肺功能、改善生活質(zhì)量為治療原則。急性加重期主要表現(xiàn)為上述癥狀加重，患者肺功能呈進(jìn)行性減退，且增加慢性肺源性心臟病、慢性呼吸衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生。導(dǎo)致AECOPD發(fā)生的原因較多，目前普遍認(rèn)為其主要因素是感染[11]，以細(xì)菌感染最為常見，其中革蘭氏陰性菌發(fā)生率最高，主要為銅綠假單胞菌及肺炎克雷伯菌等[12]。30%～50%的AECOPD患者會發(fā)生肺部感染，加重患者病情，延長治療時(shí)間，且增加致殘率與致死率，伴有肺部感染的AECOPD患者病死率是非感染患者的2倍[13]?？垢腥炯办钐翟贏ECOPD的治療中至關(guān)重要。抗菌藥物的應(yīng)用能夠有效改善AECOPD患者呼吸困難、咳嗽、咳痰、發(fā)熱等癥狀，提高治療成功率。痰熱清注射液為臨床常用中藥制劑，組方為黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹等，為國家二類新藥，具有清熱、解毒、祛痰、解痙、平喘及抗感染等功效，對呼吸道致病菌如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、乙型溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等有明顯抑制作用，且不易產(chǎn)生耐藥性[14-15]。痰熱清注射液聯(lián)合抗生素可能是通過抑制耐藥基因的表達(dá)、影響細(xì)菌代謝、消除或阻礙耐藥菌R質(zhì)粒的傳播、阻止細(xì)菌外排抗生素以降低細(xì)菌耐藥性[16]。

在1項(xiàng)納入6 188例兒童的多中心研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用痰熱清注射液藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為4.20‰[17]。痰熱清注射液的傳統(tǒng)給藥方法為靜脈滴注，有學(xué)者認(rèn)為痰熱清霧化吸入可以避免因溶媒不適、聯(lián)合用藥或配伍禁忌、大分子物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)等引起的不良反應(yīng)的發(fā)生。霧化吸入的痰熱清注射液能夠增加空氣濕度，有利于呼吸道分泌物排出，使高濃度藥物直接應(yīng)用于氣管表面的感受器或靶受體，達(dá)到祛痰、解痙、平喘、抗感染的目的，且不影響藥物有效成分的生理活性。本文Meta分析納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，分析原因可能為中藥制劑國外較少使用，不排除漏檢的可能性。本研究結(jié)果顯示，在COPD及AECOPD常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用痰熱清液霧化吸入臨床療效確切，能夠提高PaO2、FEV1%、FEV1/FVC水平，降低PaCO2水平，加快肺部啰音消失時(shí)間。胡云等[5]研究中，觀察組出現(xiàn)面部瘙癢2例，自行緩解。

綜上所述，痰熱清霧化吸入治療COPD及AECOPD具有積極作用，能夠在一定程度上改善患者肺功能和臨床癥狀，且不良反應(yīng)輕微。受納入研究數(shù)量及質(zhì)量限制，上述結(jié)論尚需要開展更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。