李 瑞 吳 軼 柯淑蘭 陳禮平 項(xiàng)偉忠

《中國(guó)心血管病報(bào)告2016》表明[1]，高血壓是多種心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，其患病率逐年增長(zhǎng)。高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，與其他危險(xiǎn)因素相比較，高Hcy 血癥與高血壓協(xié)同作用所導(dǎo)致的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步增加[2]。在中國(guó)，約75%的高血壓患者伴有高Hcy 血癥[3]。其次C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生，受白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)[4]。這些炎癥因子作為炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志，可以提示炎癥反應(yīng)的強(qiáng)弱程度，同時(shí)與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展及慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[5-7]。脂聯(lián)素（adiponectin，APN）作為體內(nèi)脂肪組織分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽，與血壓及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[8]，相關(guān)研究也認(rèn)為低APN 血癥是心血管疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[9]。因此，通過(guò)分析H 型高血壓患者APN 和炎癥標(biāo)志物的水平變化，探究H 型高血壓患者的炎癥反應(yīng)變化，對(duì)臨床認(rèn)識(shí)和防治H 型高血壓具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017 年1 月—2018 年6 月于浙江省麗水市中醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的原發(fā)性高血壓患者160 例，其中1 級(jí)高血壓34 例，2 級(jí)高血壓53 例，3 級(jí)高血壓73 例，根據(jù)血清Hcy 濃度，將Hcy≥10μmol/L 的100 例納入H 型高血壓組，將血清Hcy＜10μmol/L 的60 例納入非H 型高血壓組。同期選取血壓正常的同年齡段健康體檢人群60 名作為健康對(duì)照組。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有納入人員均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 高血壓診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2010》制定，非同日3 次靜息時(shí)收縮壓≥140mmHg（1mmHg=0.133kPa）和（或）舒張壓≥90mmHg，或者既往明確診斷為高血壓病者。按不同血壓測(cè)量值分為三級(jí)：1 級(jí)高血壓（輕度）：收縮壓140～159mmHg 和（或）舒張壓90～99mmHg；2 級(jí)高血壓（中度）：收縮壓160～179mmHg 和(或)舒張壓100～109mmHg；3 級(jí)高血壓（重度）：收縮壓≥180mmHg 和（或）舒張壓≥110mmHg。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡40～85 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓患者；（2）半年內(nèi)曾患急性心腦血管疾病（急性腦卒中、急性心肌梗死）；嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)后患者；合并嚴(yán)重肝、腎及造血系統(tǒng)疾病者；各系統(tǒng)感染者；（3）妊娠、精神病及體質(zhì)過(guò)敏者。

1.4 基本資料收集 對(duì)患者進(jìn)行血壓測(cè)定及詳細(xì)的病史詢問(wèn)包括家族史、既往史、個(gè)人史等，并記錄患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)指數(shù)（BMI）等基本信息。

1.5 標(biāo)本采集與檢測(cè) 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的所有人群由我院檢驗(yàn)科完成Hcy 和超敏C 反應(yīng)蛋白（Hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP）檢測(cè)。同時(shí)留取清晨空腹外周靜脈血10mL，抗凝，離心后提取血清放置于-80℃冰箱，用于檢測(cè)APN、TNF-α 及IL-6濃度。APN、IL-6、TNF-α 檢測(cè)均應(yīng)用雙抗體夾心ELISA 法檢測(cè)（APN 檢測(cè)采用凱基生物有限公司試劑盒，批號(hào)20 170401；IL-6 及TNF-α 檢測(cè)均采用欣博盛生物科技有限公司試劑盒，批號(hào)EHC007、EHC103），嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明方法進(jìn)行操作。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究涉及的所有數(shù)據(jù)均運(yùn)用SPSS 20.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于分類(lèi)變量采用卡方檢驗(yàn)，兩組以上的連續(xù)性變量的比較采用單因素方差分析；Hcy 與炎癥標(biāo)志物及其他檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析；多元變量采用逐步多元線性回歸分析，P＜0.05 示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 H 型高血壓組、非H 型高血壓組與健康對(duì)照組一般資料比較 兩組高血壓患者收縮壓及舒張壓明顯高于健康對(duì)照組（P＜0.05），兩組高血壓患者血壓及服用降壓藥物情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），三組間年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙、飲酒等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組高血壓患者及健康對(duì)照組人群一般資料比較（±s）

表1 兩組高血壓患者及健康對(duì)照組人群一般資料比較（±s）

注：與健康對(duì)照組比較，*P＜0.05；CCB：鈣離子阻滯劑；β-block：β 受體阻滯劑；ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；1mmHg=0.133kPa

表2 兩組高血壓患者及健康對(duì)照組人群血Hcy、APN 及炎癥標(biāo)志物比較（±s）

表2 兩組高血壓患者及健康對(duì)照組人群血Hcy、APN 及炎癥標(biāo)志物比較（±s）

注：與健康對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與非H 型高血壓組比較，△P＜0.05；Hcy：同型半胱氨酸；Hs-CRP：超敏C 反應(yīng)蛋白；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；APN：脂聯(lián)素

表3 不同等級(jí)高血壓患者及健康對(duì)照組人群血Hcy、APN、炎癥標(biāo)志物水平比較（±s）

表3 不同等級(jí)高血壓患者及健康對(duì)照組人群血Hcy、APN、炎癥標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與健康對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與1 級(jí)高血壓組比較，△P＜0.05；與2 級(jí)高血壓組比較，▲P＜0.05；Hcy：同型半胱氨酸；Hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；APN：脂聯(lián)素

2.2 H 型高血壓組、非H 型高血壓組及健康對(duì)照組血Hcy、APN 及炎癥標(biāo)志物水平比較 H 型高血壓組血Hcy、Hs-CRP 及TNF-α 水平高于健康對(duì)照組和非H 高血壓組（P＜0.05 或P＜0.01），非H 型高血壓組血Hs-CRP 及TNF-α 水平亦高于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＜0.05）。H 型高血壓組和非H 型高血壓組血IL-6 均高于健康對(duì)照組，APN 水平均低于健康對(duì)照組（P＜0.01 或P＜0.05），但H 型高血壓組與非H 型高血壓組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 不同等級(jí)高血壓患者血清Hcy、APN、炎癥標(biāo)志物水平比較 高血壓組血Hcy、Hs-CRP、IL-6、TNFα 水平均高于健康對(duì)照組，APN 水平低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01 或P＜0.05）；3 級(jí)高血壓患者血Hcy、IL-6 及TNF-α 水平高于1、2 級(jí)高血壓患者（P 均＜0.05）；與1 級(jí)高血壓組比較，3 級(jí)高血壓患者血Hs-CRP 水平增高（P＜0.05），APN 水平降低（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 相關(guān)性分析 H 型高血壓組血清Hcy 分別與APN、Hs-CRP、IL-6、TNF-α 進(jìn)行Pearson 相關(guān)分析，其中Hcy 與APN 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.372，P=0.000），與Hs-CRP、IL-6、TNF-α 呈正相關(guān)（r=0.241，P=0.016、r=0.229，P=0.022、r=0.656，P=0.000）。

2.5 回歸分析 H 型高血壓組患者血清Hcy 與TNF-α、Hs-CRP、IL-6、APN 的多元線性回歸分析模型（F=43.519，P=0.000）顯示：Hcy 與TNF-α 呈正相關(guān)，且TNF-α 是Hcy 的獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表4。

3 討論

高濃度同型半胱氨酸可能會(huì)加重高血壓患者的氧化應(yīng)激，從而對(duì)血管損傷產(chǎn)生促進(jìn)作用[11]。Hs-CRP作用于內(nèi)皮細(xì)胞，能導(dǎo)致血栓形成的急性效應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化的慢性效應(yīng)[12]。IL-6 是一種由免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和脂肪組織細(xì)胞分泌的23.7kDa 多向細(xì)胞因子[13]。研究表明，IL-6 水平與血壓呈正相關(guān)[14]。同樣TNF-α 作為促炎免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，具有炎癥、淋巴發(fā)育和凋亡等多種功能。以往研究表明，不管是原發(fā)性高血壓還是伴有高Hcy 的高血壓，Hs-CRP、IL-6 及TNF-α 等炎癥標(biāo)志物都與高血壓病的發(fā)生發(fā)展有著極為密切的關(guān)系[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者血Hs-CRP、IL-6 及TNF-α 水平均較健康對(duì)照組明顯升高。根據(jù)是否為H 型高血壓進(jìn)一步探討，發(fā)現(xiàn)H 型高血壓較非H 型高血壓患者Hs-CRP 及TNF-α 亦有顯著增高，炎癥機(jī)制參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，而作為炎癥標(biāo)志物的Hs-CRP 和TNF-α 在H 型高血壓患者中增加更明顯，提示H 型高血壓患者的炎癥反應(yīng)及血管損傷程度更加嚴(yán)重。同時(shí)將不同等級(jí)的高血壓患者與健康對(duì)照組比較發(fā)現(xiàn)，除Hs-CRP 以外，3 級(jí)高血壓較1、2 級(jí)高血壓患者血清IL-6 和TNF-α 增加更加明顯，這可能與血壓等級(jí)越高，其炎癥反應(yīng)程度越強(qiáng)有關(guān)。

表4 Hcy 的多元回歸分析回歸系數(shù)

李慶輝等[18]研究發(fā)現(xiàn)，H 型高血壓APN 水平較健康者明顯降低。本研究顯示，原發(fā)性高血壓患者APN 水平較健康對(duì)照組明顯降低，且H 型高血壓與非H 型高血壓APN 水平無(wú)明顯差異（P＞0.05），這可能與APN 作為抗炎物質(zhì)消耗有關(guān)，認(rèn)為APN 能顯著抑制促炎反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化的加速過(guò)程。其次APN 在不同等級(jí)的高血壓患者中均低于健康對(duì)照組，且除3 級(jí)高血壓較1 級(jí)高血壓降低明顯外，其余不同等級(jí)間未出現(xiàn)差異。考慮隨著血壓的升高會(huì)加劇血管炎癥反應(yīng)從而加速APN 的消耗。因此提示我們?cè)黾覣PN 水平可能是一種有效的治療策略。傅廣等[19]研究發(fā)現(xiàn)，H 型高血壓患者Hcy 與Hs-CRP、IL-6 水平存在一定的關(guān)系。本研究將H 型高血壓血清Hcy 分別與Hs-CRP、IL-6、TNF-α、APN 進(jìn)行Pearson 相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)Hs-CRP、IL-6、TNF-α 的濃度與Hcy 濃度均呈現(xiàn)出正相關(guān)性；APN 與Hcy 則呈現(xiàn)出負(fù)相關(guān)性。進(jìn)一步的多元線性回歸分析提示，TNF-α與Hcy 仍然有正相關(guān)性，這與前面的Pearson 相關(guān)分析結(jié)果相印證，且提示TNF-α 是Hcy 的獨(dú)立影響因素。有關(guān)研究也認(rèn)為，Hcy 是TNF-α 的最佳預(yù)測(cè)因子[20]，TNF-α 和Hcy 變化是緊密相關(guān)的，提示H 型高血壓患者中可能存在著更高的炎性反應(yīng)，認(rèn)為Hcy 可能通過(guò)某些途徑誘導(dǎo)TNF-α、IL-6 表達(dá)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加速血管損傷，從而介導(dǎo)H 型高血壓的發(fā)生發(fā)展及靶器官損害。因此有效的控制Hcy 的水平，進(jìn)一步降低炎癥因子，提高APN 水平對(duì)于高血壓病預(yù)防治療具有重要意義。