甘 建 紀(jì)翠鋒 王韶峰 程榮貴* 劉 暉 賈飛飛

長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟(jì)醫(yī)院消化科1(046000)

河南科技大學(xué)研究生院2 山西省長治市人民醫(yī)院消化科3

背景：早期胃癌的預(yù)后明顯優(yōu)于晚期胃癌，但由于缺乏完善的普查手段，導(dǎo)致早期胃癌檢出率較低。血清胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、PGⅡ、胃泌素-17(G-17)可用于早期胃癌的篩查。目的：探討新型胃癌篩查評分系統(tǒng)對本地區(qū)早期胃癌患者的篩查價(jià)值。方法：納入2017年4月—2018年12月收治的393例患者，依據(jù)病理結(jié)果分為對照組、胃潰瘍組、異型增生組和早期胃癌組，檢測PGⅠ、PGⅡ、G-17濃度、Hp抗體，并計(jì)算PGR。采用ROC曲線分析各指標(biāo)篩查早期胃癌的價(jià)值。比較新型胃癌篩查評分系統(tǒng)、血清ABC法、新ABC法對早期胃癌的檢出率。結(jié)果：與對照組相比，胃潰瘍組PGⅠ、PGⅡ升高，PGR降低(P<0.05)；異型增生組和早期胃癌組PGⅡ、G-17升高，PGⅠ、PGR降低(P<0.05)。與胃潰瘍組相比，異型增生組PGⅠ、PGⅡ和PGR均降低(P<0.05)，早期胃癌組PGⅠ、PGR降低，G-17升高(P<0.05)。PGⅠ、PGⅡ、G-17、PGR篩查早期胃癌的AUC分別為0.858、0.744、0.791、0.937。PGⅠ、G-17、PGR的臨界值分別為≤68.46 μg/L、>12.80 pmol/L和≤6.90，三者聯(lián)合的敏感性為90.6%，特異性為91.1%，AUC為0.965。新型胃癌篩查評分系統(tǒng)對早期胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的檢出率顯著高于血清ABC法(P<0.05)，而與新ABC法無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論：血清PGⅠ、PGR明顯降低且G-17升高提示可能發(fā)生早期胃癌。新型胃癌篩查評分系統(tǒng)對早期胃癌的篩查效率較高。

全球胃癌的病死率較高，我國胃癌的發(fā)病率和死亡率均位居第2位[1]。一般認(rèn)為胃癌的發(fā)生遵循Correa學(xué)說機(jī)制[2]。胃癌預(yù)后與診治時(shí)機(jī)關(guān)系密切，在胃癌早期或癌前病變階段進(jìn)行干預(yù)，5年生存率可達(dá)90%或以上，甚至有望治愈[3]，但此階段患者極易被漏診、誤診。多數(shù)進(jìn)展期胃癌只能采用外科手術(shù)或放化療，5年生存率低至30%以下[4]。日本和韓國因建立了較完善的胃癌篩查和防治體系，故早期胃癌的確診率較高[5]。而我國早期胃癌檢出率在全部胃癌中不足10%[6]。如何提高早期胃癌的診治率已成為目前需迫切解決的問題。內(nèi)鏡檢查為侵入性檢查，難以用于大規(guī)模篩查。目前對胃癌的篩查建議采用“初篩+精查”的方法?！俺鹾Y”指運(yùn)用血清學(xué)指標(biāo)，其在早期胃癌或癌前病變階段即可見異常。近年多項(xiàng)研究顯示血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)、胃泌素-17(gastrin-17, G-17)水平、幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)抗體對胃癌的診斷具有重要的臨床價(jià)值[7-10]。本研究通過檢測早期胃癌患者PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hp抗體水平，旨在探討不同篩查方法對早期胃癌的篩查價(jià)值。

對象與方法

一、研究對象

收集2017年4月—2018年12月就診于山西省長治市人民醫(yī)院、長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院/和濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科的393例患者。依據(jù)胃鏡及其活檢結(jié)果，將患者分為3組：169例正?；蜉p度非萎縮性胃炎患者為對照組，其中男111例，女58例，年齡 40～80歲，平均56.3歲；胃潰瘍組101例，其中男66例，女35例，年齡40～79歲，平均58.4歲；異型增生組70例，其中男44例，女26例，年齡41～82歲，平均60.1歲；由內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)術(shù)后病理證實(shí)的早期胃癌組53例，其中男33例，女20例，年齡48～80歲，平均61.9歲。各組性別比和年齡相比無明顯差異。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥40周歲；性別不限；在長治市及其周邊地區(qū)居住5年以上；事先均已填寫隨訪問卷調(diào)查表、簽署胃癌篩查及早診早治知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的心、肝、腎、出凝血功能異常者；有胃部疾病手術(shù)史；近2周內(nèi)或正在使用抑酸藥、胃腸動(dòng)力藥、胃黏膜保護(hù)劑；正在進(jìn)行食管、胃和十二指腸疾病治療等。本研究方案均獲得各醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批通過。

二、方法

1. 主要試劑和儀器：PGⅠ、PGⅡ、G-17檢測卡和HIT-91A型免疫層析分析儀均購自必歐瀚生物技術(shù)(合肥)有限公司，反應(yīng)原理為熒光免疫層析法。

2. 檢測方法：入選者清晨抽取空腹(禁食8 h或以上)靜脈血3～5 mL，離心，取80 μL上清液，檢測血清PGⅠ、PGⅡ和G-17濃度，具體步驟按說明書進(jìn)行操作。計(jì)算PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)。血清Hp抗體滴度≥30 U/mL界定為陽性。

3. 篩查方法：采用血清ABC法[11]、新ABC法、新型胃癌篩查評分系統(tǒng)[12](下文簡稱新篩法)評估早期胃癌風(fēng)險(xiǎn)(表1～3)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

表1 血清ABC法#

*PG(+)指PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤7.0

#B級：每3年1次胃鏡檢查；C級：每2年1次胃鏡檢查；D級：每年1次胃鏡檢查

表2 新ABC法▲

*PG(+)指PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤7.0；#G-17(+)指G-17≤1 pmol/L或G-17≥15 pmol/L

▲A級：低風(fēng)險(xiǎn)；B～C級：有胃癌風(fēng)險(xiǎn)；D級：高風(fēng)險(xiǎn)

表3 新型胃癌篩查評分系統(tǒng)*

*胃癌低危人群(0～11分，每3年1次胃鏡檢查)，胃癌中危人群(12～16分，每2年1次胃鏡檢查)，胃癌高危人群(17～23分，每年胃鏡檢查)

P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、血清指標(biāo)檢測結(jié)果

與對照組相比，胃潰瘍組PGⅠ、PGⅡ顯著升高，PGR顯著降低(P<0.05)；異型增生組和早期胃癌組PGⅡ、G-17顯著升高，PGⅠ、PGR顯著降低(P<0.05)。與胃潰瘍組相比，異型增生組PGⅠ、PGⅡ、PGR顯著降低(P<0.05)，早期胃癌組PGⅠ和PGR顯著降低，G-17顯著升高(P<0.05)(表4)。

二、ROC曲線分析

ROC曲線示，PGⅠ、PGⅡ、G-17、PGR篩查早期胃癌的AUC分別為0.858、0.744、0.791、0.937。進(jìn)一步聯(lián)合PGⅠ、G-17和PGR篩查早期胃癌，臨界值分別為血清PGⅠ≤68.46 μg/L、G-17>12.80 pmol/L和PGR≤6.90，其敏感性為90.6%，特異性為91.1%，AUC為0.965(圖1)。

三、三種方法檢出率比較

χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，新篩法對早期胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的檢出率顯著高于血清ABC法(χ2=4.102,

表4 各組血清PGⅠ、PGⅡ、G-17和PGR水平比較

P=0.043)，而血清ABC法與新ABC法 (χ2=0.410,P=0.522)、新ABC法與新篩法的檢出率(χ2=1.949,P=0.163)相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表5)。

圖1 各指標(biāo)篩查早期胃癌的ROC曲線

表5 三種方法對早期胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群檢出率的比較

討 論

PG為胃蛋白酶的前體，分為PGⅠ和PGⅡ兩個(gè)亞群。PGⅠ主要由胃底腺主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞分泌，而PGⅡ可由賁門、胃底、胃竇、幽門和十二指腸上部腺體分泌[13]。當(dāng)胃黏膜發(fā)生萎縮、腸化生或癌變時(shí)，可影響血清PGⅠ，而對PGⅡ無明顯影響或輕度升高[14]，導(dǎo)致PGR降低。本研究中，異型增生組和早期胃癌組PGⅠ和PGR明顯低于對照組。因此，血清PGⅠ和PGR對診斷胃癌具有特異性，在一定程度上可代替胃黏膜活檢，起到“血清學(xué)活檢”的作用[15]。但目前對PGⅠ和PGR的臨界值存在較多爭議。既往有研究建議，胃癌高發(fā)區(qū)人群的初篩方案為PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤7.0[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，PGⅠ的臨界值為≤68.46 μg/L，PGR≤6.90。但有研究[17]發(fā)現(xiàn)，血清PG篩查胃部疾患的長期效果差，3年后必須復(fù)查。此外，采用血清PG進(jìn)行篩查時(shí)應(yīng)考慮性別、年齡和Hp感染等因素[18]。

G-17是一種常見的胃腸激素，具有刺激胃酸分泌，參與胃黏膜上皮增生、分化、修復(fù)和炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)消化道功能和維持消化道結(jié)構(gòu)完整性的生物學(xué)功能。G-17與胃癌的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，癌組織中胃泌素及其受體表達(dá)呈明顯升高的趨勢，癌細(xì)胞破壞泌酸腺后反饋性引起胃泌素增多。其機(jī)制可能為胃泌素可通過激活膽囊收縮素-B(CCKB)受體信號通路促進(jìn)癌細(xì)胞增殖[19]，誘導(dǎo)產(chǎn)生環(huán)氧合酶-2，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[20]，同時(shí)促進(jìn)癌細(xì)胞分泌間質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)來增強(qiáng)癌細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移能力[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，早期胃癌組G-17水平明顯高于對照組和胃潰瘍組(P<0.05)。

血清ABC法采用PG和Hp抗體對胃癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，新ABC法摒棄Hp抗體而納入了G-17這一指標(biāo)。2017年的《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見(草案)(2017年，上海)》提出了新篩法[12]，通過對年齡、性別、G-17、Hp和PGR進(jìn)行賦值來評估胃癌風(fēng)險(xiǎn)，其分值的來源基于全國120余家醫(yī)院近15 000例胃癌風(fēng)險(xiǎn)人群的研究結(jié)果。新篩法的獨(dú)特優(yōu)勢之一在于強(qiáng)調(diào)了年齡對胃癌發(fā)病的影響，建議將40歲作為胃癌篩查的起始年齡。以往共識建議PGR的界值為7.0，有研究[22]發(fā)現(xiàn)PGR≤6為我國胃癌高發(fā)區(qū)居民胃癌和慢性萎縮性胃炎篩查較為合適的界值，而日本的研究[23]認(rèn)為PGR≤3為篩查胃癌的最佳界值。新篩法中PGR的臨界值為3.89。Hp感染與胃癌的關(guān)系密切，但表達(dá)CagA和VacA蛋白的有毒菌株(Ⅰ型)與消化性潰瘍和胃癌的關(guān)系更為密切，而不表達(dá)CagA和VacA蛋白的無毒菌株(Ⅱ型)的致病力較弱。有研究表明我國人群同時(shí)感染表達(dá)兩種蛋白的Hp菌株的發(fā)生率為70%～80%[24]，因此，建議開展Hp毒力型檢測以區(qū)分Hp菌株，能有效地判別胃癌高危人群，從而更精準(zhǔn)地檢出早期胃癌。此外，新篩法還納入了性別這一指標(biāo)，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)男性胃癌發(fā)病率高于女性。本研究發(fā)現(xiàn)，新篩法對早期胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的檢出率顯著高于血清ABC法(P<0.05)，而血清ABC法與新ABC法、新ABC法與新篩法的檢出率相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

總之，新篩法對早期胃癌的檢出率高于血清ABC法、新ABC法，主要是由于該法對人群胃癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評價(jià)，而非通過單一指標(biāo)。通過風(fēng)險(xiǎn)分級可對高風(fēng)險(xiǎn)人群采取胃鏡精查以避免漏診，而相對低風(fēng)險(xiǎn)人群可定期隨訪，以節(jié)約醫(yī)療資源。新篩法適合在本地區(qū)推行，然而其在全國范圍的適用程度還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，新篩法的檢出率總體仍較低，胃癌早診早治工作依舊存在較多困難。