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【中圖分類號(hào)】R737.14? ????【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A? ????【文章編號(hào)】1004-7484（2020）09-0043-02

概述

CIAPIN1（Cytokine-induced apoptosis inhibitor 1）是一種新型的細(xì)胞死亡抑制因子，它最初被科學(xué)家注意到就是因?yàn)檫@個(gè)因子可以對(duì)抗細(xì)胞凋亡，還可以促使細(xì)胞生長(zhǎng)因子的死亡^[1]。

抗凋亡蛋白可以通過(guò)特異性的凋亡途徑抑制分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這些抗凋亡蛋白都為新的抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)提供了可能的靶點(diǎn)。哺乳動(dòng)物細(xì)胞存在兩個(gè)主要的凋亡途徑。一種是細(xì)胞外途徑，細(xì)胞的外源性途徑是由配體結(jié)合觸發(fā)細(xì)胞表面死亡受體和三聚合物膜導(dǎo)致caspase-8的激活^[2]。另一種是細(xì)胞內(nèi)途徑，細(xì)胞的內(nèi)源性途徑主要是在線粒體內(nèi)發(fā)生，通過(guò)釋放細(xì)胞色素C誘導(dǎo)凋亡信號(hào)，相應(yīng)地也會(huì)激活凋亡蛋白酶激活因子-1，最終導(dǎo)致caspase激活復(fù)合物的形成，并激活caspase-9和啟動(dòng)蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)^[3]。然而，本文提到的這種新型的細(xì)胞死亡抑制因子CIAPIN1，與上述提到的凋亡分子如Bcl-2家庭，半胱氨酸蛋白酶家族或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，如ICEApaf-1Fas / APO-1，c-myc，p53，ATM等都不相同。

現(xiàn)在一些初步的研究已經(jīng)證明，CIAPIN1可以抑制多種刺激所導(dǎo)致的凋亡，這些刺激包括死亡受體的激活、生長(zhǎng)因子的阻斷、電離輻射、病毒感染和基因毒性損傷等^{[1， 4-6]}，而且CIAPIN1還可以有效的調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)^[7-13]。本綜述將介紹CIAPIN1的一些基本結(jié)構(gòu)和功能以及其作為抗癌藥物新靶點(diǎn)的一些新思路。

CIAPIN1的結(jié)構(gòu)和功能

我們認(rèn)為抗凋亡蛋白CIAPIN1是RAS信號(hào)通路的一個(gè)介質(zhì)，它發(fā)揮其功能可能是通過(guò)上調(diào)了Bcl-xL和Jak2的表達(dá)，因此我們猜測(cè)CIAPIN1可能是細(xì)胞內(nèi)一個(gè)重要的信號(hào)分子。生物信息學(xué)分析結(jié)果表明，CIAPIN1位于人染色體16q13，包含8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子。CIAPIN1的編碼序列包含939bp，編碼312個(gè)氨基酸，分子量為16.5kDa。 它由N-末端區(qū)域中的甲基轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)和C-末端中的類似Cx2Cx24Cx2C 鋅指樣結(jié)構(gòu)組成（見(jiàn)表一）。CIAPIN1基因通過(guò)不同的剪接，可以產(chǎn)生兩種不同的蛋白，一種是含299個(gè)氨基酸的蛋白（EAW82923.1 GI：119603329），另一種是含367個(gè)氨基酸的蛋白（EAW82924.1 GI：119603330）。

CIAPIN1除了具有抗凋亡的作用外，還具有包括細(xì)胞分化、器官發(fā)育和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)等功能^[4-17]。Shibayama等人用基因敲除的小鼠證明CIAPIN1可以調(diào)節(jié)胚胎造血細(xì)胞和心肌細(xì)胞的分化方向^[1]。他們實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CIAPIN1基因敲除的小鼠造血器官缺陷，脾臟明顯小于正常的小鼠，而且CIAPIN1基因敲除小鼠的心肌細(xì)胞壁也要比正常型或雜合型的小鼠要薄。在其他實(shí)驗(yàn)中，研究人員還證明CIAPIN1可以調(diào)節(jié)生物體的病理過(guò)程。Feig 等^[17]人發(fā)現(xiàn)在無(wú)精子癥患者和正常人體內(nèi)的CIAPIN1基因差異表達(dá)，由此而推測(cè)CIAPIN1可能調(diào)節(jié)睪丸發(fā)育和精子的成熟。

在有絲分裂期，CIAPIN1主要通過(guò)細(xì)胞周期依賴性蛋白^[10-12]的翻譯后修飾，來(lái)發(fā)揮其在細(xì)胞分裂中的作用，這些蛋白包括p27，細(xì)胞周期蛋白D1，cdk4，細(xì)胞周期蛋白E和cdk2。CIAPIN1還可以通過(guò)非細(xì)胞周期依賴性機(jī)制抑制凋亡，這主要是與Tah18 ^[18]和硫氧還蛋白樣蛋白2（TXNL2）的輔因子的分子間作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的^[19]，最終形成復(fù)合物抑制線粒體凋亡過(guò)程?，F(xiàn)已證明維持CIAPIN1穩(wěn)定性和功能的必要條件，是能夠通過(guò)與硫氧還蛋白PKC相互作用抑制 N-末端激酶/ AP-1和NF-kB途徑。最近有人提出了CIAPIN1具有延長(zhǎng)細(xì)胞壽命的作用，將酵母暴露于致死量的雙氧水的環(huán)境中，會(huì)發(fā)現(xiàn)CIAPIN1能夠與Tah18相互作用形成CIAPIN1-Tah18復(fù)合物，在體內(nèi)發(fā)揮Dre2基因的功能，調(diào)控細(xì)胞死亡。CIAPIN1是否通過(guò)抗凋亡蛋白而達(dá)到調(diào)控細(xì)胞的目的還是未知數(shù)，我們猜測(cè)，當(dāng)線粒體CIAPIN1在接受到細(xì)胞凋亡信號(hào)后，通過(guò)釋放電子而直接產(chǎn)生抑制凋亡的作用^[19]。 當(dāng)然，我們需要進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證這種直接抑制效應(yīng)。

我們前期的研究結(jié)果表明，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中都發(fā)現(xiàn)了CIAPIN1，尤其是在人類和小鼠細(xì)胞的核仁中含量豐富^[20]。此外，本文所揭示的亞細(xì)胞定位在核仁中富集是這個(gè)分子的顯著特點(diǎn)。核仁的主要生物作用與CIAPIN1發(fā)揮作用的場(chǎng)所是一樣的。最新研究發(fā)現(xiàn)，核仁還具有其他功能^[21]。核仁也可能參與了一些mRNA和tRNA的加工或輸出^[22-26]，但是，核仁作為核糖體加工廠這個(gè)獨(dú)特的功能，卻不能夠解釋最近的發(fā)現(xiàn)，包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、腫瘤相關(guān)蛋白和生長(zhǎng)因子等。在核仁中的非主要成分存在的意義現(xiàn)在并不能完全闡明，有一些成分只有在特定的時(shí)期或狀態(tài)下才能與一些復(fù)合物結(jié)合，而其他一些成分可能需要轉(zhuǎn)移到核仁中才能發(fā)揮作用^[27-29]。那么，CIAPIN1的這一突出特征可能就是通過(guò)上述途徑實(shí)現(xiàn)的，當(dāng)然，這也需要進(jìn)一步的證實(shí)。

CIAPIN1的亞細(xì)胞分布

CIAPIN1還存在于其他亞細(xì)胞區(qū)域內(nèi)。我們可以通過(guò)PSORTII數(shù)據(jù)分析法得出我們想知道的結(jié)果。使用這種方法，我們預(yù)測(cè)CIAPIN1大部分位于細(xì)胞核中，小部分位于細(xì)胞質(zhì)，線粒體和過(guò)氧化物酶體中。然而，我們還無(wú)法確定CIAPIN1的兩種剪接形式在亞細(xì)胞中的具體位置。

CIAPIN1包含有KKRK四肽，并且與該四肽相鄰的氨基酸序列富含堿性氨基酸，這個(gè)序列特點(diǎn)符合核定位序列（NLS）?；贜ESbase版本1.0數(shù)據(jù)庫(kù)的NetNES 1.1程序預(yù)測(cè)了CIAPIN1的核定位信號(hào)。這可能是通過(guò)特定的信號(hào)序列，也可能是通過(guò)與特定分子相互作用來(lái)確認(rèn)的。盡管對(duì)核仁的蛋白質(zhì)組成的分析并不能夠確認(rèn)核仁的靶向信號(hào)，但是已經(jīng)證明的是四肽R / K（R / K）X（R / K）會(huì)在富含堿性和親水性氨基酸的區(qū)域中單拷貝或多拷貝，并顯示出核定位信號(hào)。這些氨基酸殘基都定位于核外，這樣他們就可以與存在于核仁內(nèi)的蛋白相互作用。 CIAPIN1有一重疊區(qū)域包含了NLS，但這個(gè)區(qū)域的核定位不僅僅是NLS，具體還有什么功能需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

使用免疫組織化學(xué)，免疫熒光，His標(biāo)記CIAPIN1的方法確定了CIAPIN1的兩個(gè)主要單位存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中。在我們以前的亞細(xì)胞分離實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)在不同的細(xì)胞系中，如HEK293，NIH3T3，QZG和HepaG2，CIAPIN1在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核中的量近似比率為6：1。共聚焦掃描激光顯微鏡觀察綠色熒光蛋白（GFP）標(biāo)記的CIAPIN1，同樣證實(shí)了CIAPIN1存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中^[20]。

最近，人們從酵母細(xì)胞的線粒體中發(fā)現(xiàn)了CIAPIN1的表達(dá)^[19]。在細(xì)胞接受到凋亡信號(hào)后，CIAPIN1會(huì)與線粒體中Tah18結(jié)合，然后阻止細(xì)胞色素c釋放到細(xì)胞質(zhì)中，抑制細(xì)胞死亡。 下文我們會(huì)提到，CIAPIN1在線粒體中的作用似乎在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

總之，我們前期的研究結(jié)果表明，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中都有CIAPIN1存在，并在人類和小鼠細(xì)胞的核仁中富集。這些發(fā)現(xiàn)顯示了CIAPIN1在細(xì)胞中可能的移動(dòng)軌跡。我們認(rèn)為在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中，要充分考慮到不同的細(xì)胞周期所處的狀態(tài)，這樣才能更全面的了解到CIAPIN1核定位的機(jī)制及意義。

CIAPIN1在不同組織中的表達(dá)

CIAPIN1在正常組織中受多種因素的調(diào)控，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在大多數(shù)組織中都以低表達(dá)水平存在^[30]。然而，最近的研究主要集中在了CIAPIN1在某些生理過(guò)程中的作用，如胚胎發(fā)育，造血細(xì)胞發(fā)育和增殖，胚胎干細(xì)胞自我更新和定向分化等^{[1， 14-17]}。有趣的是，CIAPIN1還在人的心臟，肝臟和胰腺中發(fā)現(xiàn)，而這些都是高度分化的組織^[1]。最近，在成人胃粘膜和腎小管細(xì)胞中也同樣檢測(cè)到了CIAPIN1的表達(dá)^[10-12]。此外，使用低CIAPIN1表達(dá)水平的轉(zhuǎn)基因小鼠，證明CIAPIN1是保護(hù)造血細(xì)胞和器官所必需的，也是維持心肌正常發(fā)育所必需的^[1]。

雖然CIAPIN1在正常的組織中都有表達(dá)，但是其表達(dá)量要遠(yuǎn)遠(yuǎn)的低于腫瘤組織。事實(shí)上，一些研究已經(jīng)證明在大多數(shù)人類實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤中都會(huì)發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的CIAPIN1^{[7， 13， 31-35]}，例如肝細(xì)胞癌，結(jié)腸癌，乳腺癌，甲狀腺癌和彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤等。而且在多種良性腫瘤和癌前病變組織中同樣可以檢測(cè)到CIAPIN1的高表達(dá)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，癌細(xì)胞中CIAPIN1表達(dá)的水平與臨床病情的發(fā)展呈數(shù)量相關(guān)，并且其表達(dá)量可以作為患者預(yù)后是否良好的一個(gè)標(biāo)記。最近的幾項(xiàng)研究顯示，在不同類型的實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤中，高水平的CIAPIN1表達(dá)量可以作為預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展的一個(gè)指標(biāo)^{[13， 32]}。然而，也有其他研究顯示在胃癌和腎透明細(xì)胞癌這兩種人類實(shí)體瘤類型中CIAPIN1表達(dá)水平很低^[10-12]。因此，有時(shí)在關(guān)于CIAPIN1表達(dá)量在致癌程度和預(yù)后檢測(cè)不一致時(shí)，也可能反應(yīng)出了CIAPIN1兩種不同剪接類型的表達(dá)差異。

CIAPIN1用于臨床治療的耐受性

有證據(jù)表明CIAPIN1在人類癌細(xì)胞的耐藥型中起重要作用。Hao 等人首先報(bào)道，CIAPIN1是多藥耐藥（MDR）相關(guān)分子^[4]。 研究認(rèn)為CIAPIN1在胃MDR細(xì)胞系SGC-7901 / VCR中的表達(dá)水平要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于胃親代細(xì)胞系SGC-7901。隨后，我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染了CIAPIN1的人胃癌細(xì)胞系和白血病細(xì)胞系能夠免受阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用^{[5， 6]}。具體來(lái)說(shuō)，有實(shí)驗(yàn)證明，用其特異性siRNA沉默內(nèi)源性CIAPIN1表達(dá)可通過(guò)下調(diào)MDR-1、Bcl-2和上調(diào)Bax而使人胃癌和白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感，但不改變胃癌或白血病細(xì)胞中谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶活性或谷胱甘肽含量^[5]。另一方面，P-糖蛋白抑制劑可以看作是CIAPIN1特異性siRNA的類似物，可以部分逆轉(zhuǎn)CIAPIN1介導(dǎo)的MDR ，這表明CIAPIN1受多因素的影響調(diào)控白血病細(xì)胞的MDR表型。

眾所周知，抗癌藥物通過(guò)誘導(dǎo)凋亡而發(fā)揮作用。CIAPIN1作為細(xì)胞因子誘導(dǎo)的凋亡抑制劑，是否可以直接被長(zhǎng)春新堿或阿霉素抑制，并進(jìn)一步產(chǎn)生細(xì)胞存活通路以促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這些都需要進(jìn)一步的研究。我們分別使用長(zhǎng)春新堿和阿霉素耐藥的人胃癌細(xì)胞系，我們發(fā)現(xiàn)這兩種細(xì)胞再使用長(zhǎng)春新堿或阿霉素治療時(shí)，幾乎對(duì)CIAPIN1的表達(dá)不產(chǎn)生影響^[5]。然而，我們從長(zhǎng)春新堿或阿霉素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡反應(yīng)可以看出，這種機(jī)制所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與CIAPIN1表達(dá)水平并不相關(guān)。但是，通過(guò)敲低CIAPIN1可以促進(jìn)長(zhǎng)春新堿或阿霉素誘導(dǎo)的凋亡作用。因此我們認(rèn)為長(zhǎng)春新堿或阿霉素誘導(dǎo)其耐藥的人胃癌細(xì)胞系，和CIAPIN1參與的抗凋亡途徑是相互獨(dú)立的。那么，CIAPIN1到底是通過(guò)什么樣的信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮抗凋亡的作用仍需進(jìn)一步的證實(shí)。

CIAPIN1的治療靶點(diǎn)

近些年來(lái)，已使用了很多種專門(mén)作用于靶基因治療癌癥的方法，主要包括以下幾種：第一，通過(guò)使用分子拮抗劑包括反義寡核苷酸核酶或siRNA來(lái)抑制癌基因表達(dá);第二，使用小分子抑制劑或肽模擬物抑制癌基因;第三，使用致癌基因顯性失活突變體的基因治療方法或應(yīng)用致癌基因啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)表達(dá)的細(xì)胞毒性基因來(lái)達(dá)到抗癌的目的; 第四，免疫療法^[5]。

從表面上來(lái)看，因?yàn)榫哂幸种颇[瘤生長(zhǎng)和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)凋亡誘導(dǎo)抗癌劑的反應(yīng)的雙重性質(zhì)，所以我們似乎要想作用于腫瘤細(xì)胞中的CIAPIN1，只能借用腺病毒載體或其siRNA轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞中以誘導(dǎo)凋亡和干擾有絲分裂，發(fā)揮抗腫瘤的作用。

我們上文已證實(shí)，胃癌組織中CIAPIN1的表達(dá)量明顯高于正常組織。然后，我們使用構(gòu)建的腺病毒載體，分別在體內(nèi)和體外研究了CIAPIN1對(duì)胃癌細(xì)胞增殖的影響。

使用表達(dá)人CIAPIN1（Ad-CIAPIN1）和人CIAPIN1特異性siRNA（Ad-CIAPIN1siRNA）的重組腺病毒進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)，敲低CIAPIN1在胃癌細(xì)胞SGC7901和MKN45中表達(dá)水平。無(wú)論是在體內(nèi)還是體外，高表達(dá)CIAPIN1的胃癌細(xì)胞增值會(huì)明顯減少，而低表達(dá)CIAPIN1的胃癌細(xì)胞則顯示出更快的生長(zhǎng)速率。另一方面，CIAPIN1抑制SGC7901和MKN45細(xì)胞在軟瓊脂中形成集落，細(xì)胞周期分布實(shí)驗(yàn)表明CIAPIN1在G1 / S期誘導(dǎo)細(xì)胞分裂。下調(diào)CyclyinD1和上調(diào)P27都會(huì)有助于CIAPIN1改變細(xì)胞的周期分布^{[10， 12]}。這項(xiàng)研究表明，CIAPIN1是胃癌細(xì)胞增殖的抑制劑，并證明CIAPIN1可能在人類胃癌的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。 He等^[11]人在腎癌研究中得出了類似的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)CIAPIN1在腎透明細(xì)胞癌中下調(diào)，并且能夠有效抑制腎癌細(xì)胞生長(zhǎng)，充分證明了CIAPIN1是腎癌治療的一個(gè)有效靶點(diǎn)。

另一個(gè)值得我們所關(guān)注的，抗凋亡分子如何演變?yōu)榭鼓[瘤藥物的呢？現(xiàn)在我們一致認(rèn)為在人實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤例如肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌和彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)CIAPIN1 的高水平表達(dá)^{[7， 13， 31-35]}。我們想確定CIAPIN1是否也可以作為癌基因。在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)CIAPIN1表達(dá)水平在大多數(shù)肝細(xì)胞癌（HCC）患者和HCC細(xì)胞系中升高^[7]。研究結(jié)果表明，用腺病毒構(gòu)建的siRNA可以使HCC細(xì)胞中CIAPIN1的表達(dá)量下降80%，并且具有特異性，說(shuō)明用腺病毒構(gòu)建的RNAi是癌癥治療的一個(gè)有效方法。此外，HCC細(xì)胞增殖和凋亡誘導(dǎo)的阻斷以及抑制裸鼠的腫瘤都可以證明這一方法是有效的。在缺乏CIAPIN1表達(dá)的正常肝組織中，并不會(huì)出現(xiàn)凋亡誘導(dǎo)的現(xiàn)象，這也顯示出了RNAi治療的特異性。當(dāng)HCC細(xì)胞用AdSiCIAPIN1處理4天后，我們觀察到所有測(cè)試的細(xì)胞中處于S期的數(shù)量顯著減少。S期細(xì)胞數(shù)量的減少和cyclinD1上調(diào)與P27下調(diào)呈正相關(guān)。有趣的是，除了抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，在HCC細(xì)胞中CIAPIN1的表達(dá)量也減少了。前期的微陣列分析顯示，Bcl-xL和Jak2的表達(dá)水平在CIAPIN1缺失小鼠的肝中下調(diào)^[1]。我們還發(fā)現(xiàn)，被構(gòu)建好的腺病毒 siRNA轉(zhuǎn)染的HCC細(xì)胞中Bcl-2和Bcl-xL下調(diào)，而B(niǎo)ax上調(diào)，表明Bcl-2家族成員可能參與了細(xì)胞凋亡和CIAPIN1量的減少。由于CIAPIN1發(fā)揮凋亡作用的分子機(jī)制仍不清楚，可能由于不同細(xì)胞系有不同的遺傳背景，就會(huì)存在不同的信號(hào)通路。我們的研究結(jié)果表明，高表達(dá)的CIAPIN1是肝腫瘤細(xì)胞增值和存活的主要因素，因此，它可以作為治療肝癌的一個(gè)新靶點(diǎn)。但是，Yan等^[36]人發(fā)現(xiàn)CIAPIN1可以下調(diào)胃癌細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，說(shuō)明CIAPIN1通過(guò)作用于VEGF介導(dǎo)的血管生成途徑抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)，這個(gè)結(jié)果與上述提到的He等^[11]人在腎癌中得到的結(jié)論剛好相反。然而，除了這兩篇文章，我們沒(méi)有看到關(guān)于CIAPIN1對(duì)血管生成的調(diào)節(jié)作用的任何其它結(jié)論，這些矛盾可能是由CIAPIN1的兩種剪接形式造成的，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)仍然需要確認(rèn)。

值得注意的是，盡管CIAPIN1的研究在過(guò)去五年中取得了很大的進(jìn)展，但是關(guān)于這種新基因仍然有許多未解決的問(wèn)題。例如在不同的人實(shí)體瘤中發(fā)現(xiàn)的CIAPIN1表達(dá)的差異性，以及它是如何作為不同腫瘤類型中的癌基因或腫瘤抑制劑的。這種新的抗凋亡基因的基本生物功能仍不清楚，尋找其相互作用的分子已成為未來(lái)研究的一項(xiàng)緊迫任務(wù)，以證實(shí)它的功能。

結(jié)論

CIAPIN1是一個(gè)具有雙重性質(zhì)的蛋白，它既是細(xì)胞凋亡的抑制劑，又在細(xì)胞分裂中起重要作用。由于其在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中表達(dá)的差異性，CIAPIN1現(xiàn)在是熱門(mén)的抗癌治療新靶點(diǎn)。目前的研究策略主要是干擾CIAPIN1的表達(dá)和功能，而且都得出了不錯(cuò)的結(jié)果，一是CIAPIN1在體內(nèi)和體外都能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，二是能夠使癌細(xì)胞自發(fā)誘導(dǎo)凋亡。令人高興的是，迄今為止，還未發(fā)現(xiàn)抗CIAPIN1治療在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏屑?xì)胞毒性作用。然而，也有一些研究表明，CIAPIN1在一些特定的惡性腫瘤組織，如胃癌和腎癌組織中與其正常對(duì)照相比表達(dá)水平較低，這些疑問(wèn)可以通過(guò)進(jìn)一步研究CIAPIN1的不同剪接形式或其基本生物功能來(lái)解決。 基于上述所面臨的問(wèn)題，CIAPIN1作為人類腫瘤治療的靶點(diǎn)還需要很長(zhǎng)一段時(shí)間的探索?？偠灾?，正因?yàn)镃IAPIN1能夠特異性的干擾腫瘤細(xì)胞，作為抗癌治療的一個(gè)新靶點(diǎn)，相信將來(lái)可以應(yīng)用于不同的腫瘤類型。

雖然不少實(shí)驗(yàn)都證明了CIAPIN1在細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分裂中具有的雙重功能，但是它是否確切地在正常和癌細(xì)胞中執(zhí)行這些功能，仍然存在一定地爭(zhēng)議。在動(dòng)物模型中，靶向CIAPIN1用于癌癥治療的證據(jù)表明其對(duì)正常細(xì)胞的毒性很小，說(shuō)明在正常和癌癥組織中調(diào)節(jié)CIAPIN1的表達(dá)和功能的機(jī)制肯定是不一樣的。然而，正是因?yàn)樗谡＝M織中也具有一定地功能，尤其是對(duì)正常造血和免疫系統(tǒng)的破壞是不容忽視的。因此，從分子水平上研究CIAPIN1的特征肯定會(huì)提高靶向治療癌癥的成功率。只有這樣才能更好弄清CIAPIN1對(duì)正常和癌癥組織的影響差異，最大限度的在不影響正常組織的前提下，破壞癌癥組織。所以，現(xiàn)在流行的主要觀點(diǎn)是，針對(duì)CIAPIN1的兩個(gè)主要功能，應(yīng)該在正常組織和癌癥組織中分別對(duì)待，以發(fā)揮它最大的靶向功能。今后我們還需要進(jìn)一步的工作，證實(shí)CIAPIN1在抑制不同信號(hào)通路中的作用，從診治腫瘤的角度，開(kāi)發(fā)CIAPIN1作為細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的抗癌活性。

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