陳潔 羅敏虹 陳興強(qiáng)

[摘要] 目的 研究血清白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、基質(zhì)Gla蛋白（MGP）水平與維持性血液透析（MHD）患者心臟瓣膜鈣化（CVC）的關(guān)系。 方法 選擇2016年1月～2018年11月在海南省三亞市人民醫(yī)院接受MHD治療的80例患者為研究對(duì)象，記為觀察組。根據(jù)患者是否發(fā)生CVC，分為CVC組（n = 37）和非CVC組（n = 43）。另選同期接受健康體檢的志愿者80名作為對(duì)照組。統(tǒng)計(jì)比較各組的臨床資料，分析患者IL-1β、MGP與年齡和透析齡的相關(guān)性，通過Logistic回歸分析法計(jì)算MHD患者CVC的影響因素。 結(jié)果 觀察組的CVC比例、IL-1β水平高于對(duì)照組，而MGP水平低于對(duì)照組（P < 0.01）。CVC組的年齡、透析齡及IL-1β水平高于非CVC組，而MGP水平低于非CVC組（P < 0.05或P < 0.01）。Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，IL-1β與年齡及透析齡均呈正相關(guān)（r = 0.614、0.679，均P < 0.05），而MGP與年齡及透析齡均呈負(fù)相關(guān)（r = -0.702、-0.715，均P < 0.05）。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，IL-1β≥160 pg/mL（OR = 1.244，95%CI：1.021～4.820，P < 0.01）、透析齡≥30個(gè)月（OR = 1.319，95%CI：1.039～10.512，P < 0.05）及MGP<2.55 ng/mL（OR = 1.108，95%CI：1.007～11.287，P < 0.01）均為MHD患者CVC的危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 血清IL-1β及MGP水平與MHD患者CVC密切相關(guān)，且二者與透析齡均為患者并發(fā)CVC的影響因素，臨床上可通過監(jiān)測(cè)此類指標(biāo)，更好地評(píng)估患者的病情。

[關(guān)鍵詞] 血清白細(xì)胞介素-1β;基質(zhì)Gla蛋白;維持性血液透析;心臟瓣膜鈣化;關(guān)系

[中圖分類號(hào)] R692.5? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）08（b）-0131-04

[Abstract] Objective To study the relationship between serum level of interleukin-1β（IL-1β）， matrix Gla protein （MGP） and cardiac valve calcification （CVC） in maintenance hemodialysis （MHD） patients. Methods Eighty patients who received MHD treatment in Sanya People′s Hospital of Hainan Province from January 2016 to November 2018 were selected as the study subjects and recorded as the observation group. Patients were divided into CVC group （n = 37） and non-CVC group （n = 43） according to whether they had CVC or not. Another 80 volunteers who received health examination during the same period were selected as the control group. The clinical data of the two groups was counted and compared. The clinical data of the subgroup in observation group was analyzed. The correlation between IL-1β， MGP and age， dialysis age was analyzed. The influencing factor of CVC in MHD patients were calculated by Logistic regression analysis. Results The ratio of CVC and the level of IL-1β in the observation group were higher those that in the control group， while the level of MGP was lower than that in the control group （P < 0.01）. Age， dialysis age and IL-1β level in CVC group were higher than those in non-CVC group， while MGP level was lower than that in non-CVC group （P < 0.05 or P < 0.01）. Pearson analysis showed that， IL-1β was positively correlated with age and dialysis age （r = 0.614， 0.679， all P < 0.05）， while MGP was negatively correlated with age and dialysis age （r = -0.702， -0.715， all P < 0.05）. Logistic regression analysis showed that， IL-1β≥160 pg/mL （OR = 1.244，95%CI： 1.021-4.820，P < 0.01）， dialysis age≥30 months （OR = 1.319，95%CI： 1.039-10.512，P < 0.05） and MGP<2.55 ng/mL （OR = 1.108，95%CI： 1.007-11.287，P < 0.01） were risk factors for CVC in MHD patients. Conclusion Serum levels of IL-1β and MGP are closely related to CVC in MHD patients， and both of them and dialysis age are the influencing factors of CVC in MHD patients. Clinical monitoring of these indicator can better assess patient′s condition.

[Key words] Serum interleukin-1β; Matrix Gla protein; Maintenance hemodialysis; Cardiac valve calcification; Relationship

維持性血液透析（MHD）是臨床治療尿毒癥等慢性腎臟類疾?。–KD）的一種重要方式，具有一定的療效，能較為平穩(wěn)地控制患者的病情癥狀。但隨著透析時(shí)間的延長(zhǎng)，部分患者出現(xiàn)心血管類疾病的概率也明顯增高[1]。有報(bào)道指出，心臟瓣膜鈣化（CVC）是患者預(yù)后不良的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，而機(jī)體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)及血管鈣化可能與CVC密切相關(guān)[2]?；|(zhì)Gla蛋白（MGP）作為血管平滑肌細(xì)胞所分泌形成的一種蛋白，能夠抑制血管鈣化，同時(shí)參與血管有關(guān)病理生理過程[3]。白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）作為臨床常見的一種炎性因子，能夠較好地反饋機(jī)體內(nèi)的微炎癥變化[4]。為了更加科學(xué)精準(zhǔn)地分析MGP及IL-1β與MHD患者發(fā)生CVC的關(guān)系，本研究通過比較研究，旨在為臨床病情及預(yù)后的研判提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月～2018年11月在海南省三亞市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）接受MHD治療的80例患者作為研究對(duì)象，記為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>20歲;②患者均為充分透析，3次/周，≥4 h/次;③規(guī)律透析≥3個(gè)月;④患者或其家屬知情同意本次研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有感染性疾病者;②有血液疾病或惡性腫瘤者;③有心臟器質(zhì)類疾病者;④有肝腎等臟器嚴(yán)重功能障礙者。根據(jù)患者是否發(fā)生CVC，將患者分為CVC組（n = 37）和非CVC組（n = 43）。另選同期于我院接受體檢的健康志愿者80名作為對(duì)照組。本次研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

統(tǒng)計(jì)并記錄各組受試者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)據(jù)資料，主要包括年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)疾病、透析齡。采用超聲彩色多普勒診斷儀（深圳開立生物醫(yī)療科技股份有限公司，SSI-8000 Pro）檢查患者CVC發(fā)生情況，若發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈瓣、二尖瓣或瓣葉有一個(gè)或多個(gè)1 mm的強(qiáng)回聲則認(rèn)為存在CVC[5]。抽取各組受試者的空腹靜脈血6 mL，3000 r/min離心10 min后提取血清，通過購自日本日立7600型全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑測(cè)定以下指標(biāo)水平：血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、血清鈣（Ca）、血清磷（P）、甲狀旁腺激素（PTH）、堿性磷酸酶（ALP）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。通過酶標(biāo)儀及酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定450 nm波長(zhǎng)下的IL-1β和MGP吸光度值。將標(biāo)準(zhǔn)物含量濃度作為橫坐標(biāo)，將OD450值作為縱坐標(biāo)，生成標(biāo)準(zhǔn)工作曲線，計(jì)算樣本濃度，其中ELISA試劑盒購自武漢的博士德公司，操作時(shí)嚴(yán)格遵守試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料的均數(shù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);不符合正態(tài)分布的改用中位數(shù)（M）或四分位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)（秩和檢驗(yàn)）。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析;采用Logistic回歸模型進(jìn)行影響因素分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對(duì)照組臨床資料比較

觀察組的CVC比例、IL-1β水平均高于對(duì)照組，而MGP水平低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）;兩組年齡、性別及BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 觀察組CVC亞組的臨床資料比較

CVC組的年齡、透析齡及IL-1β水平高于非CVC組，而MGP水平低于非CVC組（P < 0.05或P < 0.01），兩組其他臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 患者IL-1β、MGP與年齡和透析齡的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，IL-1β與年齡及透析齡均呈正相關(guān)（r = 0.614、0.679，均P < 0.05），而MGP與年齡及透析齡均呈負(fù)相關(guān)（r = -0.702、-0.715，均P < 0.05）。

2.4 MHD患者發(fā)生CVC的影響因素分析

MHD患者發(fā)生CVC作為因變量，將IL-1β、MGP、年齡及透析齡作為自變量，根據(jù)Logistic回歸分析法評(píng)價(jià)可知，IL-1β≥160 pg/mL、MGP<2.55 ng/mL及透析齡≥30個(gè)月均為MHD患者CVC的危險(xiǎn)因素（P < 0.05）。見表3。

3 討論

當(dāng)前，CKD在臨床的發(fā)病率及死亡率逐漸攀升，已成為世界范圍內(nèi)的公共健康問題，嚴(yán)重危害患者的生命安全。目前關(guān)于CKD的報(bào)道大都集中在MHD等治療措施及療效等方面，對(duì)于患者的疾病進(jìn)展則報(bào)道較少[6-7]。CKD患者通常會(huì)發(fā)生骨組織外的其他軟組織鈣化，CVC即為常見的鈣化病變種類，被認(rèn)為是導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良心血管事件的一個(gè)重要誘因。數(shù)據(jù)顯示，MHD患者發(fā)生CVC的概率較大，甚至是未接受透析患者的5倍以上，且通常病情進(jìn)展十分迅速，由此造成的心血管類疾病的死亡率也高于普通居民的20倍左右[8-9]。因此，對(duì)MHD患者的CVC病變情況實(shí)施深入研究顯得十分必要。IL-1β作為一類促炎細(xì)胞因子，其通常是通過輔助型T細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞所分泌，其水平的高低可反映出機(jī)體內(nèi)的炎性反應(yīng)變化趨勢(shì)，Agilli等[10]也證實(shí)，IL-1β引起的炎性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致胎球蛋白-A生成的減少，從而進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。MGP屬于維生素K的依賴型循環(huán)蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量大約是10 000 bp，有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，缺乏MGP的小鼠易發(fā)生廣泛型動(dòng)脈鈣化，且短期內(nèi)可因血管破裂死亡，因此其水平的高低與CVC密切相關(guān)。

本研究顯示，觀察組的CVC比例、IL-1β水平高于對(duì)照組，而MGP水平低于對(duì)照組，這與張曉玲等[11]、劉冰等[12]的報(bào)道結(jié)果基本相符。其中MHD患者發(fā)生CVC的比例上升符合臨床實(shí)際，原因可能與患者的腎臟病變引起的繼發(fā)性心血管病變，以及透析過程等因素有關(guān)。而IL-1β上升，MGP下降則可能是由于二者通過炎性反應(yīng)及蛋白表達(dá)等途徑參與MHD患者的疾病發(fā)生及發(fā)展過程[13-14]。同時(shí)，本研究顯示，CVC組的年齡、透析齡及IL-1β水平較非CVC組升高，而MGP水平較非CVC組降低。究其原因，可能是因?yàn)榛颊邫C(jī)體內(nèi)的一些主動(dòng)的、細(xì)胞介導(dǎo)的有關(guān)病理機(jī)制共同參與了心臟瓣膜中的鈣沉積過程，通常瓣膜鈣化在早期主要表現(xiàn)為內(nèi)膜增厚，病變特點(diǎn)則是修飾/氧化脂蛋白及炎癥相關(guān)細(xì)胞堆積，最終產(chǎn)生微小鈣化灶，且隨著患者年齡及透析齡的延長(zhǎng)，此種病變情況也越明顯[15-16]。MGP同羥磷灰石發(fā)生結(jié)合后可抑制患者機(jī)體內(nèi)羥磷灰石含量的增多和鈣的沉積，同時(shí)，MGP還能和糖蛋白MBP-2互相結(jié)合，進(jìn)而抑制了血管內(nèi)平滑肌細(xì)胞朝著成骨細(xì)胞表型進(jìn)行轉(zhuǎn)換的過程。此外，MGP還可調(diào)節(jié)其細(xì)胞凋亡而直接地抑制心血管鈣化的形成及進(jìn)展。因此，可認(rèn)為MGP屬于CVC的抑制因子，其水平的高低與CVC密切相關(guān)。而IL-1β則主要是通過機(jī)體內(nèi)的炎性反應(yīng)變化影響了CVC的形成，事實(shí)上，瓣膜鈣化及內(nèi)膜增厚等過程中，心血管內(nèi)微炎癥情況較為明顯，這也導(dǎo)致了IL-1β水平的升高[17]。宋菊香等[18]、李小莉等[19]也有類似的研究結(jié)果。透析齡的延長(zhǎng)往往預(yù)示著患者的病情處于進(jìn)展階段，而年齡增大的患者其機(jī)體內(nèi)MGP表達(dá)水平降低，甚至可能會(huì)失活，致使機(jī)體喪失鈣化的防御機(jī)制，最終產(chǎn)生異位鈣化。Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，IL-1β與年齡及透析齡均呈正相關(guān)，而MGP與年齡及透析齡均呈負(fù)相關(guān)，且進(jìn)一步根據(jù)Logistic回歸分析法評(píng)價(jià)可知，IL-1β≥160 pg/mL、MGP<2.55 ng/mL及透析齡≥30個(gè)月均為MHD患者CVC的危險(xiǎn)因素。說明了IL-1β、MGP及透析齡對(duì)MHD患者并發(fā)CVC具有較大的影響作用。本次研究并未發(fā)現(xiàn)年齡是MHD患者并發(fā)CVC的危險(xiǎn)因素，原因考慮與樣本量的不同有關(guān)。需要指出的是，在國(guó)外報(bào)道中還顯示ALP與CVC有密切關(guān)聯(lián)[20]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)類似結(jié)論，原因主要可能是因?yàn)槠渌悇e的ALP發(fā)生代償后的變化結(jié)果，這也值得今后進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述，血清IL-1β及MGP水平與MHD患者CVC密切相關(guān)，且二者與透析齡共同屬于患者并發(fā)CVC的影響因素，臨床上可通過關(guān)注并監(jiān)測(cè)此類指標(biāo)，從而更好地評(píng)估患者的病情，值得重視。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 孫杰，尹忠誠.殘余腎功能對(duì)維持性血液透析患者心臟瓣膜鈣化的影響[J].中國(guó)血液凈化，2018，17（3）：151-155.

[2]? 陳忠輝，何靜.維持性血液透析患者血管鈣化相關(guān)因素研究[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，41（9）：1207-1210.

[3]? 劉璽，劉芳，繆蕙，等.口服磷結(jié)合劑對(duì)老年維持性血液透析患者鈣磷代謝及血管鈣化的影響[J].河北醫(yī)藥，2018， 40（10）：1509-1512.

[4]? 黃麗婭，劉利萍，代正燕，等.維持性血液透析患者心血管鈣化的發(fā)生率及相關(guān)因素[J].國(guó)際移植與血液凈化雜志，2016，14（1）：15-18.

[5]? 李春芝，劉洪英，劉軍肖，等.老年心臟瓣膜鈣化與血清骨保護(hù)蛋白、非活性基質(zhì)Gla蛋白水平的關(guān)系研究[J].臨床心血管病雜志，2016，32（1）：40-43.

[6]? 陶睿，于書香.麻黃附子細(xì)辛湯合五苓散加味結(jié)合西醫(yī)常規(guī)療法治療3期慢性腎臟病臨床研究[J].國(guó)際中醫(yī)中藥雜志，2016，38（1）：33-36.

[7]? 李垚瑤，李夢(mèng)思，鄭艷丹，等.維持性血液透析患者鐵代謝水平對(duì)心臟結(jié)構(gòu)及功能的影響[J].臨床腎臟病雜志，2018，18（1）：12-16.

[8]? 張菲菲，高延霞，張雪晶，等.維持性血液透析患者胎球蛋白A和炎癥水平與心臟瓣膜鈣化的相關(guān)性[J].臨床腎臟病雜志，2015，15（3）：142-146.

[9]? 徐豐博，孫懿，王銀娜，等.心臟瓣膜鈣化預(yù)測(cè)血液透析患者冠狀動(dòng)脈鈣化的研究[J].中國(guó)血液凈化，2015，14（7）：422-424.

[10]? Agilli M，Aydin FN，Cayci T，et al. Fetuin-A levels and heart valve calcification in incident peritoneal dialysis patients [J]. Arch Med Res，2014，45（7）：602.

[11]? 張曉玲，白久旭，郝峻烽，等.維持性血液透析患者心臟瓣膜鈣化與左心室肥厚相關(guān)因素分析[J].中國(guó)血液凈化，2016，15（1）：18-21.

[12]? 劉冰，李桂花，張瑾文，等.維持性血液透析患者心臟瓣膜鈣化與IL-6、hs-CRP及Fetuin-A的關(guān)系分析[J].國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志，2018，38（2）：251-255.

[13]? 周麗娜，陳新，朱穎玲，等.糖尿病腎臟病維持性血液透析患者心臟瓣膜鈣化易發(fā)因素分析[J].臨床腎臟病雜志，2016，16（9）：530-534.

[14]? 張磊，王志奎，馬金玲，等.維持性血液透析及腹膜透析患者心臟瓣膜鈣化的評(píng)估[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（7）：1130-1132.

[15]? 申磊，馮雪，王莉華，等.維持性血液透析患者心臟瓣膜鈣化與sclerostin之間的關(guān)系[J].臨床薈萃，2018，33（10）：878-882.

[16]? 龐家華，趙霞，萬瑋，等.維持性血液透析患者的心臟瓣膜鈣化發(fā)病情況[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2016，20（23）：185-186.

[17]? 王珺，韓林子，張森，等.血清TNF-α及MGP水平與維持性血液透析患者心臟瓣膜鈣化的關(guān)系[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，53（10）：1584-1588.

[18]? 宋菊香，宋培，馬輝，等.血液灌流聯(lián)合血液透析對(duì)維持性血液透析所致心臟瓣膜鈣化的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14（33）：82-85.

[19]? 李小莉，趙波.維持性血液透析患者心臟瓣膜鈣化與IL-1β、hs-CRP、Fetuin-A的相關(guān)性分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2017，18（9）：810-812.

[20]? Rong S，Zhao X，Jin X，et al. Vascular calcification in chronic kidney disease is induced by bone morphogenetic protein - 2 via a mechanism involving the Wnt / beta-catenin pathway [J]. Cell Physiol Biochem，2014，34（6）：2049-2060.

（收稿日期：2019-01-21? 本文編輯：任? ?念）