許子宜，馬迪，王守正，郝學志，邢鐠元，應建明，李峻嶺

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，北京100021

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是發(fā)病率最高的肺癌類型，其中，ⅢA期NSCLC是局部晚期NSCLC的一種特殊類型，治療效果并不理想，5年生存率僅為15%～23%[1]。ⅢA/N2期NSCLC的病理特征及預后都有其特殊性和異質性。對于可切除的ⅢA/N2期NSCLC，目前公認的治療方案為手術治療聯合術后輔助化療或放療，但患者的生存預后受多方面因素影響[2-3]。除了TNM分期外，其治療方式（包括手術治療、術后單純化療或聯合放化療等輔助治療、其他輔助治療）、病理特征（包括胸膜轉移、微乳頭結構、有無脈管瘤栓）等，均可能影響患者的生存和預后[4-7]。驅動基因如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突變陽性也可成為NSCLC患者生存預后的影響因素，為NSCLC的治療帶來新的前景和挑戰(zhàn)[8]。大型Ⅲ期臨床研究提示，手術聯合術后輔助化療或放化療較單純手術可延長患者的生存期，提示了術后輔助治療的重要性[9-10]。術前新輔助化療的生存獲益尚不明確，并未成為ⅢA期NSCLC的常規(guī)推薦治療[11]。本研究通過分析行手術治療的ⅢA/N2期NSCLC患者的臨床資料、無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存時間（overall survival，OS）預后指標，探討治療方案及各臨床特征與ⅢA/N2期NSCLC預后的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2015年1月中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院收治的經手術治療的ⅢA/N2期NSCLC患者共269例。納入標準：①根據國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）制定的第7版TNM分期標準[12]為ⅢA期NSCLC初治患者；②術后病理根據美國癌癥聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版[13]淋巴結分期為N2期；③術前評估未見明顯遠處轉移；④行解剖性肺葉切除和系統性淋巴結清掃術；⑤臨床資料和隨訪資料完整，包括患者的性別、年齡、吸煙史、家族史、美國東部腫瘤組織體力狀況評分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）、臨床分期、術中病理結果、基因突變類型、術后輔助治療方案和隨訪記錄。排除標準：①術后30天內死亡；②既往有其他惡性腫瘤病史；③合并其他嚴重疾病或并發(fā)癥、術前發(fā)現遠處轉移者。根據納入和排除標準，本研究共排除NSCLC患者48例，共221例患者納入分析，其中，男性111例，女性110例；年齡30～83歲，中位年齡為57歲；有敏感基因突變者89例（術后接受單純化療者28例，術后接受化療聯合放療者41例，術后未進行輔助治療者20例），無敏感基因突變者132例（術后接受單純化療者70例，術后接受化療聯合放療者38例，術后未進行輔助治療者24例）（表1）。

表1 221例ⅢA/N2期NSCLC患者的基本臨床特征

1.2 隨訪方法

采用門診、電話等方式對所有患者進行隨訪，隨訪內容包括術后輔助治療方式、復發(fā)及死亡日期等；隨訪日期以手術結束日開始計算，隨訪截止日期為2018年8月7日，中位隨訪時間為47.5個月（3.2～55.2個月）。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；Kaplan-Meier法繪制無病生存曲線和總生存曲線，并獲得相應的95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），生存率的比較采用Log-rank檢驗；采用Cox比例風險模型分析ⅢA/N2期NSCLC患者DFS和OS的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存分析

截至隨訪結束，221例ⅢA/N2期NSCLC患者中，143例（64.7%）患者復發(fā)，84例（38.0%）患者死亡；中位DFS為31.0個月（95%CI：22.577～39.423）；1年生存率為93.2%，3年生存率為74.2%。

2.2 術后輔助治療方式對ⅢA/N 2期NSCLC患者生存情況的影響

術后行放化療患者的中位DFS為47.0個月（95%CI：36.327～57.673），長于術后行單純化療患者的24.3個月（95%CI：16.098～32.545）和術后未接受任何治療患者的 12.0個月（95%CI：1.371～22.700），3組比較，差異有統計學意義（χ2=12.151，P=0.002）。術后行放化療患者的平均OS為50.6個月（95%CI：47.551～53.669），明顯長于術后行單純化療患者的45.4個月（95%CI：41.896～48.930）和術后未接受任何治療患者的39.7個月（95%CI：33.818～45.615），3組比較，差異有統計學意義（χ2=10.749，P=0.005）。術后行放化療患者的中位DFS和平均OS均較術后未接受任何治療的患者明顯延長，差異均有統計學意義（中位DFS：HR=0.502，95%CI：0.315～0.801，P=0.004；平均OS：HR=0.390，95%CI：0.218～0.696，P=0.001）。術后行單純化療患者的中位DFS和平均OS與術后未接受任何治療的患者比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（圖1、圖2）

圖1 術后行單純化療（n=98）、術后行放化療（n=79）及術后未接受任何治療（n=44）ⅢA/N 2期NSCLC患者的無病生存曲線

圖2 術后行單純化療（n=98）、術后行放化療（n=79）及術后未接受任何治療（n=44）ⅢA/N 2期NSCLC患者的總生存曲線

2.3 淋巴結轉移站數對ⅢA/N 2期NSCLC患者生存情況的影響

單站淋巴結轉移患者術后平均OS為50.0個月（95%CI：46.659～53.338），明顯長于多站淋巴結轉移患者的 43.8個月（95%CI：40.649～46.909），差異有統計學意義（χ2=7.735，P=0.006）（圖3）；單站淋巴結轉移患者術后中位DFS為35.6個月（95%CI：17.892～53.323），與多站淋巴結轉移患者的30.7個月（95%CI：16.341～45.099）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（圖4）。

2.4 ⅢA/N 2期NSCLC患者術后DFS、OS的影響因素分析

圖3 單站淋巴結轉移（n=95）和多站淋巴結轉移（n=126）ⅢA/N 2期NSCLC患者的總生存曲線

圖4 單站淋巴結轉移（n=95）和多站淋巴結轉移（n=126）ⅢA/N 2期NSCLC患者的無病生存曲線

Cox單因素分析結果顯示，術后接受放化療可以明顯延長ⅢA/N2期NSCLC患者的DFS和OS，年齡、ECOG PS評分、淋巴結轉移站數均與ⅢA/N2期NSCLC患者術后平均OS有關。分別以DFS、OS為因變量，預后相關的影響因素為自變量，納入ECOG PS評分、淋巴結轉移站數、臟層胸膜轉移情況、脈管瘤栓、微乳頭結構、敏感基因突變情況和術后輔助治療等進行Cox多因素回歸分析，結果顯示，術后輔助治療是ⅢA/N2期NSCLC患者術后DFS的獨立影響因素；年齡、ECOG PS評分、淋巴結轉移站數和術后輔助治療是ⅢA/N2期NSCLC患者術后OS的獨立影響因素。（表2）

2.5 有敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者術后DFS、OS的影響因素分析

89例有敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者的中位DFS為29.6個月（95%CI：17.577～41.709）。Cox單因素分析結果顯示，不同年齡、性別、ECOG PS評分、吸煙史、家族史、微乳頭結構、臟層胸膜轉移情況、脈管瘤栓情況、淋巴結轉移情況的有敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者術后DFS和OS比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表3）。術后行放化療、術后行單純化療、術后未接受任何治療的有敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者的中位DFS分別為33.5個月（95%CI：17.954～48.975）、26.4個月（95%CI：23.276～29.438）、17.0個月（95%CI：3.105～30.966），3組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后行放化療、術后行單純化療、術后未接受任何治療的有敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者的平均OS分別為47.8個月（95%CI：43.659～51.966）、50.1個月（95%CI：46.370～53.876）、48.6個月（95%CI：42.565～54.560），3組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.6 無敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者術后DFS、OS的影響因素分析

132例無敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者 的 中 位 DFS為36.6個 月（95%CI：24.532～48.610）。Cox單因素分析結果顯示，在無敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者中，單站淋巴結轉移患者的中位DFS較多站淋巴結轉移患者延長（11.3個月vs6.9個月，OR=0.61，95%CI：0.39～0.96，P=0.03），平均OS也較多站淋巴結轉移患者延長（48.7個月vs40.1個月，OR=0.46，95%CI：0.25～0.84，P=0.01）；術后行放化療患者的中位DFS較術后未接受任何治療的患者明顯延長（54.4個月vs31.8個月，OR=0.37，95%CI：0.18～0.73，P＜0.01），平均OS也較術后未接受任何治療的患者明顯延長（52.9個月vs31.8個月，OR=0.15，95%CI：0.06～0.38，P＜0.01）。術后行單純化療患者的平均OS較術后未接受任何治療的患者明顯延長（43.0個月vs31.8個月，OR=0.49，95%CI：0.27～0.91，P=0.02）；但中位DFS與術后未接受任何治療的患者比較，差異無統計學意義（28.5個月vs25.1個月，OR=0.82，95%CI：0.46～1.44，P=0.48）。Cox多因素分析結果顯示，ECOG PS評分、術后輔助治療和淋巴結轉移站數是無敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者術后DFS、OS的獨立影響因素；年齡是無敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者術后OS的獨立影響因素。（表4）

表2 221例ⅢA/N 2期NSCLC患者術后DFS、OS影響因素的Cox比例風險模型分析

表3 89例有敏感基因突變的ⅢA/N 2期NSCLC患者DFS、OS影響因素的單因素分析

表4 132例無敏感基因突變的ⅢA/N 2期NSCLC患者DFS、OS影響因素的Cox比例風險模型的分析

3 討論

ⅢA/N2期NSCLC的治療方案及生存預后一直廣受臨床關注，可切除ⅢA/N2期NSCLC術后輔助治療的選擇對患者生存的影響同樣需要重視。ⅢA/N2期NSCLC患者接受術后化療是否對生存有益尚存在爭議。有研究認為，根治術后N2期NSCLC患者行術后化療可有生存獲益[13]；也有研究表明，術后化療獲益與淋巴結轉移的數量無關[14]。Ⅲ期臨床試驗ANITA研究發(fā)現，ⅠB～ⅢA期NSCLC患者術后使用長春瑞濱聯合順鉑輔助化療的中位生存期為65.7個月，長于安慰劑組患者的43.7個月（P=0.017），且長春瑞濱聯合順鉑輔助化療在Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者中效果更明顯；對該試驗中后續(xù)接受術后化療的患者進行研究發(fā)現，術后接受放化療或僅行放療均可顯著改善患者生存情況[9-10]。有基因突變的NSCLC患者的預后較無基因突變的患者更差，EGFR、ALK等驅動基因突變可影響治療效果[15]。本研究結果顯示，術后輔助放化療可以改善ⅢA/N2期NSCLC患者術后的DFS和OS，但術后輔助放化療在有敏感基因突變患者中并未延長患者的無復發(fā)生存或遠期生存，而在無敏感基因突變組，術后輔助放化療對患者的無復發(fā)生存和遠期生存均帶來顯著獲益，結合既往的研究結果可以推斷敏感基因突變的ⅢA/N2期NSCLC患者接受術后輔助化療和放化療的效果有限，并不能顯著改善患者的生存情況。對于有敏感基因突變的肺癌患者需要采取更有效的輔助治療以改善患者術后生存情況。雖然靶向治療在ⅢA/N2期NSCLC患者中的應用已有部分研究證明療效顯著，提示在驅動基因陽性患者中使用靶向藥物作為一線治療可能與化療療效相當[16-17]，但其療效有待進一步研究和隨訪，且本研究中未有患者接受術后靶向治療，因此需要進一步行前瞻性研究驗證。

ⅢA/N2期NSCLC生存預后的差異主要源于N2淋巴結轉移的異質性。肺門及縱隔淋巴結轉移情況是影響NSCLC預后的重要因素之一，包括轉移淋巴結的解剖位置、數量和狀態(tài)等[5-6]。美國胸內科醫(yī)師協會（American College of Chest Physicians，ACCP）臨床診療指南將ⅢA/N2期病理淋巴結轉移情況分為以下4種：ⅢA1期，指最后的術后病理標本中偶然發(fā)現的縱隔淋巴結轉移；ⅢA2期，指術中冰凍病理發(fā)現的單站縱隔淋巴結轉移；ⅢA3期，指術前分期發(fā)現的單站或多站淋巴結轉移，包括使用縱隔鏡、其他淋巴結活檢或正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）/電子計算機斷層掃描（CT）掃描；ⅢA4期，指巨塊或固定的多站N2淋巴結轉移[18]。但本研究納入的患者N2淋巴結轉移情況均同時由術中冰凍病理發(fā)現及術后病理證實，故本研究僅根據N2淋巴結轉移站數分層，分析單站及多站淋巴結轉移對N2期NSCLC預后的影響。近年來，國內外文獻均有報道N2單站淋巴結轉移NSCLC患者較多站淋巴結轉移患者的預后好[19-20]。本研究結果顯示，多站淋巴結轉移是ⅢA/N2期NSCLC患者術后OS的獨立影響因素，同樣支持N2期NSCLC是一種有異質性的疾病，單站N2淋巴結轉移和多站N2淋巴結轉移的患者術后遠期預后差異顯著，有必要分層制訂不同的治療方案。本研究結果還顯示，術后放化療可明顯延長患者術后DFS和OS，是ⅢA/N2期患者術后復發(fā)和遠期生存的獨立影響因素，術后化療可延長患者術后OS，因此ⅢA/N2期NSCLC患者更應接受術后放療乃至術后放化療。

術后病理結果中的特殊結構可能與患者術后的預后相關。微乳頭結構是指游離的中央缺乏纖維血管的細胞簇，Amin等[21]首次提出伴有微乳頭結構的肺腺癌，并認為其更容易發(fā)生遠處轉移。因其具有侵襲性、更容易發(fā)生淋巴結轉移和早期轉移，2011年IASLC/ATS/ERS組織認為其與不良預后相關，建議將其單獨歸為一個病理類型[22]。盡管有較多研究結果認為，對含微乳頭結構的肺腺癌行早期根治性切除仍不能避免其高復發(fā)和較差的預后，但本研究并未在基因突變亞組或無基因突變亞組發(fā)現微乳頭結構對DFS或OS有顯著影響。這可能是由于本研究樣本量小或標本處理方式的不同造成偏差。其他特征性病理結構如脈管瘤栓和胸膜侵犯也被認為與早期肺腺癌的不良預后相關[23]，但在本研究中并未發(fā)現二者與DFS或OS有顯著聯系，究其原因可能與肺癌分期和樣本量有關。

除了手術及放化療聯合治療，靶向治療及免疫檢查點抑制劑治療Ⅲ期NSCLC的研究也正在開展，初步數據提示良好的生存獲益，這為今后ⅢA/N2期NSCLC患者的治療提供新的方案選擇，也為更多的臨床研究提供了思路。

綜上所述，ⅢA/N2期NSCLC患者異質性明顯，多站淋巴結轉移是影響患者術后遠期生存的獨立危險因素，術后行放化療可延長遠期生存時間，故推薦完全切除術后積極進行放化療等輔助治療。由于本研究是回顧性研究，隨訪過程中可能出現偏差，結果的準確性不如隨機對照臨床研究，且治療方式無嚴格控制分組，結果的可靠性受影響。同時，本研究中的患者并未達到中位OS，5年生存率仍待進一步隨訪，長期預后及其影響因素仍有待分析。但回顧性結果仍為臨床實際工作有積極的提示意義，同時可能為下一步開展多中心前瞻性隨機對照研究的方案設計提供思路。