吳 潔,王鳳英

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100053;*通訊作者,E-mail:wfy12041@hotmail.com)

國(guó)外研究顯示,妊娠合并癲癇的發(fā)生幾率為0.3%-0.5%[1]。妊娠合并癲癇的婦女死亡率是無癲癇的妊娠婦女的10倍,且發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、子癇前期和妊娠高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加[2-5]。癲癇發(fā)作導(dǎo)致孕期和圍產(chǎn)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)高于服用抗癲癇藥物帶來的不良影響。因此為了避免癲癇發(fā)作對(duì)母嬰的不良影響,癲癇患者通常在孕期仍然繼續(xù)使用抗癲癇藥物。然而,既往前瞻性研究顯示服用抗癲癇藥物會(huì)增加后代先天畸形和嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙[6,7]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,孕期服用抗癲癇藥物的妊娠婦女發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限、引產(chǎn)、產(chǎn)后出血和新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的風(fēng)險(xiǎn)高于不服用抗癲癇藥物的妊娠婦女[5]。因此,對(duì)于妊娠合并癲癇的婦女是否應(yīng)用抗癲癇藥物成為兩難選擇。目前沒有妊娠合并癲癇婦女診療的臨床指南,且很少有單位能提供癲癇-產(chǎn)科的聯(lián)合病房。首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院婦產(chǎn)科依靠在國(guó)際和國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的神經(jīng)內(nèi)科診療水平,可以更多更好地收治妊娠合并癲癇的婦女,現(xiàn)將自2010-01～2018-12以來收治妊娠合并癲癇的婦女資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì),分析妊娠合并癲癇婦女孕期癲癇發(fā)作程度和抗癲癇藥物應(yīng)用之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究人群

選擇首都醫(yī)科大學(xué)附屬宣武醫(yī)院自2010-01～2018-12以來收治妊娠合并癲癇的婦女126例。納入標(biāo)準(zhǔn):①達(dá)到2014年國(guó)家抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)的女性患者;②懷孕初期在宣武醫(yī)院建檔;③定期參加產(chǎn)檢；④在宣武醫(yī)院終止妊娠或終止分娩。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重心肺功能障礙和肝腎功能異常的患者;②精神障礙者;③依從性較差者。

1.2 指標(biāo)定義

癲癇的分類參考2015年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的癲癇分類標(biāo)準(zhǔn):①全面性發(fā)作:包括強(qiáng)直-陣攣、失神、肌陣攣、陣攣、強(qiáng)直和失張力。②部分性發(fā)作:簡(jiǎn)單部分性發(fā)作(無意識(shí)障礙),復(fù)雜部分發(fā)作(有意識(shí)障礙),繼發(fā)全面性發(fā)作[8]。本研究中根據(jù)預(yù)后嚴(yán)重程度將發(fā)作分類分為大發(fā)作組(強(qiáng)直-陣攣),小發(fā)作組(失神、肌陣攣、陣攣、強(qiáng)直、失張力及部分性發(fā)作)以及無發(fā)作組。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料采用率表示,組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群基本特征

本研究共納入126例妊娠合并癲癇婦女。年齡為19-42歲,平均年齡為(29.1±4.4)歲。研究人群中,高齡產(chǎn)婦(≥35歲)42例(33.3%),35歲以下產(chǎn)婦84例(66.7%)。初產(chǎn)婦103例(81.7%),經(jīng)產(chǎn)婦23例(18.3%)。分娩孕周<28周者11例(8.7%),28-37周者17例(13.5%),足月分娩者98例(77.8%)。在妊娠期間有78例(61.9%)患者無癲癇發(fā)作,27例(21.4%)患者發(fā)生小發(fā)作,21例(16.7%)患者發(fā)生大發(fā)作。按照妊娠期癲癇發(fā)作程度分組,研究人群基本特征見表1。與小發(fā)作組(88.9%)和大發(fā)作組(42.9%)比較,妊娠期無發(fā)作組高齡產(chǎn)婦比例(11.5%)較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。大發(fā)作組(28.6%)和小發(fā)作組(18.5%)的經(jīng)產(chǎn)婦比例較無發(fā)作組(15.4%)高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.381)。無發(fā)作組和小發(fā)作組足月分娩的患者比例較高,分別為80.8%和85.2%,大發(fā)作組的足月分娩比例較低(57.1%),三組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.146)。

2.2 抗癲癇藥物服用情況和妊娠期癲癇發(fā)作程度的關(guān)系

研究人群中,未規(guī)律服藥者47例,占總?cè)巳旱?7.3%;規(guī)律服藥者79例,占比62.7%。根據(jù)規(guī)律服藥的藥物種類,將人群分為服用1種、2種和≥3種組。無發(fā)作組單一用藥的比例為84.8%,小發(fā)作組和大發(fā)作組該比例分別為30.0%和0。小發(fā)作組和大發(fā)作組聯(lián)合用藥(服用2種和≥3種藥物)的比例分別為70.0%和100.0%,顯著高于無發(fā)作組(15.2%)。卡方分析結(jié)果顯示,三組間聯(lián)合用藥的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001,見表2)。

表1 研究人群基本特征例(%)

Table 1 Basic characteristics of the enrolled populationcases(%)

項(xiàng)目 無發(fā)作(n=78)小發(fā)作(n=27)大發(fā)作(n=21)χ2P妊娠年齡55.030<0.001 ≥35歲 9(11.5)24(88.9) 9(42.9) <35歲69(88.5) 3(11.1)12(57.1)孕產(chǎn)史1.9300.381 初產(chǎn)婦66(84.6)22(81.5)15(71.4) 經(jīng)產(chǎn)婦12(15.4) 5(18.5) 6(28.6)分娩孕周6.8230.146 <28周6(7.7)2(7.4) 3(14.3) 28-37周 9(11.5)2(7.4) 6(28.6) >37周63(80.8)23(85.2)12(57.1)

表2 抗癲癇藥物與妊娠合并癲癇患者癲癇發(fā)作程度的關(guān)系例(%)

Table 2 Relationship between antiepileptic drugs and seizures in patients with pregnancy complicated with epilepsycases(%)

項(xiàng)目 無發(fā)作(n=78)小發(fā)作(n=27)大發(fā)作(n=21)χ2P是否規(guī)律服藥44.668<0.001 否12(15.4)17(63.0)18(85.7) 是66(84.6)10(37.0) 3(14.3)規(guī)律服藥種類48.891<0.001 1種56(84.8) 3(30.0)0(0.0) 2種10(15.2) 6(60.0) 1(33.3) ≥3種0(0.0) 1(10.0) 2(66.7)

3 討論

目前癲癇確切原因不詳,有研究發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)病與基因變異等有關(guān)[9],既往研究結(jié)果顯示,妊娠合并癲癇患者由于妊娠期生理上的變化,抗癲癇藥物的藥物動(dòng)力學(xué)也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化。由于妊娠期患者胃腸蠕動(dòng)減慢,早孕期嘔吐等原因造成抗癲癇藥物吸收減弱,妊娠后期血容量增加從而導(dǎo)致抗癲癇藥物血藥濃度降低等多種因素導(dǎo)致妊娠期應(yīng)用抗癲癇藥物后總血藥濃度較妊娠前降低,從而增加妊娠期癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[10]。文獻(xiàn)報(bào)道,妊娠期20%-30%患者癲癇發(fā)作可能增加,20%-30%有所減少,40%-50%發(fā)作無變化[11]。但是La Neve等[12]的研究結(jié)果提示,妊娠合并癲癇的患者在妊娠期發(fā)作較妊娠前無變化的比例為72%,發(fā)作程度改善的比例為8%,因此目前有關(guān)妊娠誘發(fā)癲癇發(fā)作或者影響癲癇發(fā)作程度的證據(jù)尚不充分。本研究結(jié)果顯示,妊娠合并癲癇患者在妊娠期間有78例(61.9%)患者無癲癇發(fā)作,27例(21.4%)患者發(fā)生小發(fā)作,21例(16.7%)患者發(fā)生大發(fā)作。而小發(fā)作組和大發(fā)作組聯(lián)合用藥比例高于無發(fā)作組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前控制癲癇主要依靠藥物,藥物的使用必須同時(shí)兼顧有效控制癲癇和盡量避免不良反應(yīng),以達(dá)到提高癲癇患者生活質(zhì)量的目的[13]。妊娠期的特殊性顯而易見,故妊娠合并癲癇患者的控癲癇用藥和診療需更為謹(jǐn)慎。本研究結(jié)果顯示,小發(fā)作組和大發(fā)作組聯(lián)合用藥(服用2種和≥3種藥物)的比例分別為70.0%和100.0%,顯著高于無發(fā)作組(15.2%)。本研究中大發(fā)作組雖然規(guī)律用藥比例較高,但聯(lián)合用藥比例過高,提示需要臨床醫(yī)師提前充分告知孕期不按醫(yī)囑服藥、私自換藥撤藥等不規(guī)范用藥帶來的癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。另外,不合理用藥會(huì)增加致畸風(fēng)險(xiǎn)。既往研究結(jié)果顯示,妊娠合并癲癇患者胎兒先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)為6%-8%,主要發(fā)生在服用大劑量抗癲癇藥物或聯(lián)合應(yīng)用多種抗癲癇藥物的患者中[14,15]。因此,需要神經(jīng)科醫(yī)師和婦產(chǎn)科醫(yī)師密切合作,對(duì)有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行個(gè)體評(píng)估,在妊娠前完成藥物調(diào)整,在保證用藥方案能夠有效控制癲癇發(fā)作及癥狀前提下,盡量選用最低有效劑量且單一抗癲癇藥物治療為佳。確定治療方案后,一方面,盡量不改變抗癲癇藥物的使用方案并確?；颊咭绹诜?另一方面,應(yīng)根據(jù)病情變化隨時(shí)調(diào)整用藥劑量及種類。需要特別注意扭轉(zhuǎn)患者對(duì)用藥和致畸的認(rèn)識(shí)誤區(qū),癲癇患者新生兒畸形率是正常婦女的2倍,造成畸形的主要原因是AEDs,大部分AEDs屬于C類或D類用藥,孕前充分告知癲癇發(fā)作及AEDs對(duì)妊娠及胎兒影響,尤其是苯巴比妥及丙戊酸,告知患者補(bǔ)充葉酸及維生素K的必要性[8]。向患者充分強(qiáng)調(diào)規(guī)律規(guī)范服藥的必要性,提高服藥依從性,減少或避免胎兒畸形以及妊娠期癲癇大發(fā)作風(fēng)險(xiǎn),從而達(dá)到滿意的妊娠結(jié)局。