吳瑞 魏志杰 張麗

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

帕金森病(PD)是一種中老年常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其主要臨床癥狀包括運(yùn)動(dòng)癥狀如肌強(qiáng)直、姿勢(shì)反射障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫等，非運(yùn)動(dòng)癥狀如認(rèn)知障礙、神經(jīng)精神癥狀、自主神經(jīng)癥狀、睡眠相關(guān)障礙、胃腸道紊亂等〔1〕。非運(yùn)動(dòng)狀態(tài)會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致殘疾，但非運(yùn)動(dòng)狀態(tài)常常被臨床醫(yī)師忽視，因此有必要尋找非運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的影響因素，通過(guò)干預(yù)以減輕相關(guān)癥狀，提高患者生活質(zhì)量。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1是一種具有多種生理活性的細(xì)胞因子，參與氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖、炎性反應(yīng)等，有研究表明其與神經(jīng)系統(tǒng)疾病也有關(guān)〔2〕。環(huán)氧合酶(COX)-2是催化花生四烯酸合成前列腺素的關(guān)鍵酶，通過(guò)影響神經(jīng)細(xì)胞的分化，影響遞質(zhì)的釋放等，參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過(guò)程〔3〕。前列腺素(PG)E2則是神經(jīng)元突觸的重要調(diào)節(jié)因子，其在中樞神經(jīng)退行性疾病中可能有重要作用〔4〕。本研究探討血清TGF-β1、COX-2、PGE2水平與老年P(guān)D患者非運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1一般資料 在2016年1月至2018年11月選取遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的124例PD患者作為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2016版中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)PD及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組〔5〕；本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；所有研究對(duì)象簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：中毒、腦血管疾病等其他病因引起的PD；阿爾茨海默??；近期急慢性感染；嚴(yán)重心肝腎等功能障礙；自身免疫性疾??；惡性腫瘤；近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)抗生素、免疫抑制劑及非甾體類抗炎藥；精神異常者。研究組男73例，女51例，年齡50～85〔平均(67.53±4.27)〕歲。采用Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)對(duì)患者進(jìn)行分期，早期為1～2級(jí)53例，中晚期為2.5～5級(jí)71例。病程(4.12±2.31)年，統(tǒng)一PD評(píng)分量表(UPDRS)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ評(píng)分依次為(2.78±1.69)分、(13.65±3.16)分、(22.01±6.73)分，漢密爾頓抑郁(HAMD)量表，評(píng)分為(14.25±5.42)分，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表評(píng)分為(26.75±3.14)分、非運(yùn)動(dòng)癥狀量表(NMSS)評(píng)分為(62.98±12.46)分。選取同期進(jìn)行體檢的健康人100例作為對(duì)照組，男62例，女38例，年齡50～84〔平均(67.08±5.12)〕歲。

1.2研究方法 (1)臨床基本資料：記錄兩組研究對(duì)象的性別、年齡、病程，測(cè)量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)；UPDRS〔6〕：UPDRSⅠ內(nèi)容包括智能損害、抑郁和主動(dòng)性等精神、思維障礙、行為和情緒評(píng)分。UPDRSⅡ內(nèi)容包括語(yǔ)言、吞咽、留涎、書寫和筆記、刀切食物和使用餐具、衛(wèi)生、穿衣、床上翻身和蓋被褥、行走時(shí)被僵住、跌倒、震顫、步行、有關(guān)的感覺(jué)主訴等日?；顒?dòng)。UPDRSⅢ包括面部表情、語(yǔ)言、僵硬、手指捏合、手部運(yùn)動(dòng)、座椅起立、靜止性震撼、雙手動(dòng)作性或位置性震顫、下肢靈活度、雙手快速輪替動(dòng)作、身體運(yùn)動(dòng)遲緩和減少、姿勢(shì)平衡、姿勢(shì)步態(tài)等運(yùn)動(dòng)功能。以上分值越高，癥狀越嚴(yán)重。抑郁HAMD量表內(nèi)容有24項(xiàng)，包括抑郁心境、自殺、有罪感、入睡困難、睡眠不深、遲緩、激越等，采用0～4分5級(jí)評(píng)分法，<8分為正常，8～20分為可能抑郁，21～35分抑郁，>35分嚴(yán)重抑郁。采用MMSE量表用于評(píng)估患者的認(rèn)知能力，內(nèi)容包含5個(gè)維度，定向力10分、記憶力3分、注意力3分、計(jì)算力5分、語(yǔ)言能力9分，滿分30分。評(píng)定結(jié)果與文化程度相關(guān)，文化程度<1年，MMSE量表評(píng)分<17分；文化程度1～6年，MMSE量表評(píng)分<20分；文化程度>7年，MMSE量表評(píng)分<24分為陽(yáng)性。NMSS用于評(píng)估患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，內(nèi)容包括心血管系統(tǒng)、睡眠與疲勞、情緒與認(rèn)知、知覺(jué)與幻覺(jué)、注意力與記憶力、胃腸道癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀及其他(不能解釋的疼痛、味覺(jué)或嗅覺(jué)功能減退、性功能障礙、體重變化及出汗增多)項(xiàng)共8項(xiàng)，根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度和頻率進(jìn)行評(píng)分，嚴(yán)重程度共劃分為0～3級(jí)4種，頻率劃分為1～4個(gè)等級(jí)。程度與頻率的乘積為總得分，得分越高患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀越嚴(yán)重。(2)血清TGF-β1、COX-2、PGE2：所有研究對(duì)象于清晨抽取空腹靜脈血5 ml，在3 000 r/min下離心10 min，獲得血清。TGF-β1、COX-2、PGE2均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)，試劑盒來(lái)自武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司，檢測(cè)設(shè)備為Thermo MultiskanFC酶標(biāo)儀。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)分析與Logistic多元回歸相關(guān)分析對(duì)老年P(guān)D患者非運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的影響因素與危險(xiǎn)系數(shù)進(jìn)行比較。

2 結(jié) 果

2.1單因素分析 兩組性別比例、年齡、BMI均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；兩組TGF-β1、COX-2、PGE2均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 單因素分析

2.2不同分期PD患者血清TGF-β1、COX-2、PGE2水平的比較 PD中晚期患者血清TGF-β1、COX-2、PGE2水平顯著高于早期患者(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3TGF-β1、COX-2、PGE2與各量表評(píng)分的相關(guān)性 經(jīng)過(guò)Pearson相關(guān)性分析，TGF-β1、COX-2、PGE2與UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、HAMD量表評(píng)分無(wú)關(guān)(P>0.05)，與UPDRSⅠ、MMSE量表、NMSS評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4各影響因素對(duì)PD患者的Logistic回歸分析 以NMSS為自變量，以TGF-β1、COX-2、PGE2為因變量，經(jīng)過(guò)多元回歸分析，TGF-β1、COX-2、PGE2是PD患者NMSS評(píng)分的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表4。

表2 不同分期PD患者血清TGF-β1、COX-2、PGE2水平比較

表3 TGF-β1、COX-2、PGE2與各量表評(píng)分的相關(guān)性

表4 各影響因素的Logistic回歸分析

3 討 論

PD患者的主要病理改變?yōu)槟X黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元喪失，導(dǎo)致多巴胺耗竭。PD的發(fā)病機(jī)制與免疫炎性反應(yīng)有密切關(guān)系〔7〕。有研究表明〔8〕，在變性的神經(jīng)元周圍，有大量激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，并釋放出炎性因子、神經(jīng)毒素及炎性蛋白等，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元的喪失，最終發(fā)生PD。

TGF-β1是一種促炎因子，但其具有多種生理活性，參與氧化應(yīng)激、細(xì)胞增殖、炎性反應(yīng)等。于永鵬〔9〕提出假說(shuō)，TGF-β1/Smads信號(hào)通路可能通過(guò)參與鐵代謝及氧化應(yīng)激調(diào)控，參與PD發(fā)病過(guò)程。李楠等〔10〕研究表明，TGF-β1可能誘導(dǎo)了PD發(fā)生后CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)。

COX-2是一種重要的炎性介質(zhì)，是合成前列腺素的關(guān)鍵酶，COX及其產(chǎn)物廣泛參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理過(guò)程。COX-2主要表達(dá)于大腦皮質(zhì)神經(jīng)元、海馬神經(jīng)等，在大腦信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)元突觸可塑性形成和突觸重構(gòu)、突觸釋放等過(guò)程中有重要作用。成志〔11〕研究表明，COX-2的表達(dá)與PD模型小鼠黑質(zhì)內(nèi)DA能神經(jīng)元的丟失有關(guān)。韓藍(lán)等〔12〕研究表明，通過(guò)抑制COX-2能夠顯著改善PD模型鼠的記憶與認(rèn)知功能障礙，同時(shí)降低腦內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而延緩神經(jīng)元退變。Keley等〔13〕研究表明，在COX-2高表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)中，高表達(dá)的COX-2能夠增加谷氨酸對(duì)神經(jīng)元的興奮毒性。PGE2對(duì)神經(jīng)元突觸有調(diào)節(jié)作用，其集聚可引起突觸功能異常。作為一種炎性介質(zhì)，PGE2有四種受體，均為G蛋白耦聯(lián)受體；在興奮突觸傳遞過(guò)程中，PGE2通過(guò)與海馬神經(jīng)元突觸前膜受體結(jié)合，不同的受體表現(xiàn)出不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和細(xì)胞反應(yīng)，因此PGE2及其受體很可能參與中樞神經(jīng)退行性疾病的病理過(guò)程。Liu等〔14〕研究表明，COX-2、PGE2的神經(jīng)毒性作用可能是因?yàn)榧せ頟GE2受體增加了神經(jīng)元對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性，同時(shí)還導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞代謝障礙，最終引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。

本研究結(jié)果表明，PD患者存在精神狀態(tài)異常、認(rèn)知功能障礙及免疫炎癥等多種紊亂狀態(tài)。TGF-β1、COX-2、PGE2與PD患者的精神狀態(tài)、認(rèn)知功能及非運(yùn)動(dòng)狀態(tài)均有密切關(guān)系。且是PD患者NMSS評(píng)分的獨(dú)立影響因素。分析其可能原因是COX-2催化生成PGE2，PGE2通過(guò)與海馬神經(jīng)元突觸前膜相關(guān)受體的結(jié)合，使神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激更敏感，同時(shí)還引起神經(jīng)元細(xì)胞代謝紊亂，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡。因此，TGF-β1、COX-2、PGE2均是通過(guò)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等引起神經(jīng)元變性，參與PD的發(fā)病過(guò)程，同時(shí)引起非運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀個(gè)體臨床表現(xiàn)差異較大，并且癥狀種類較多，而臨床醫(yī)師對(duì)于非運(yùn)動(dòng)癥狀并不重視，但是非運(yùn)動(dòng)癥狀在疾病中晚期，可加重運(yùn)動(dòng)障礙、縮短壽命，對(duì)患者生活質(zhì)量有嚴(yán)重影響。因此臨床醫(yī)生應(yīng)重視PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀，及時(shí)干預(yù)，從而提高患者生活質(zhì)量。