王琳 張燕 李濱

(青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)肝膽內(nèi)科，山東 青島 266033)

伴隨人們生活方式與生活質(zhì)量的不斷變化，全球肥胖人口數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)，肥胖相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率逐年上升，并成為重要的公共健康問(wèn)題〔1〕。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是當(dāng)前臨床常見(jiàn)肝臟疾病，發(fā)病率僅次于病毒性肝炎，是第二大肝臟疾病。近年研究已證實(shí)大多數(shù)患者均同時(shí)存在代謝綜合征表現(xiàn)，并且同肥胖具有較高的共病率，進(jìn)而部分肥胖相關(guān)因子或?qū)AFLD的發(fā)生產(chǎn)生促進(jìn)作用〔2〕。Wnt是一類高度保守的信號(hào)通路是一類高度保守的信號(hào)通路，Wnt5a是Wnt細(xì)胞因子家族的重要成員〔3〕。研究表明，Wnt5a經(jīng)人體巨噬細(xì)胞釋放并具備有效的炎癥效應(yīng)，Wnt5a可以通過(guò)增加脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，降低脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，同人體胰島抵抗具有密切關(guān)聯(lián)，進(jìn)而對(duì)正常機(jī)體代謝造成影響〔4〕。而目前關(guān)于肥胖人群的血清Wnt5a水平及其與NAFLD相關(guān)性尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，本研究分析血清Wnt5a水平與NAFLD的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)2017年1月至2018年12月行健康體檢的中老年人289例為研究對(duì)象，受檢者均簽署知情同意書(shū)，排除合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺疾病、重癥感染及免疫系統(tǒng)疾病者。根據(jù)受檢者體重指數(shù)(BMI)將其劃分為對(duì)照組106例與肥胖組183例，對(duì)照組男62例，女44例，年齡41～78〔平均(55.28±3.74)〕歲；肥胖組男113例，女70例，年齡40～79〔平均(56.55±3.21)〕歲，兩組受檢者性別與年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同時(shí)，根據(jù)臨床檢查結(jié)果將研究對(duì)象分為非NAFLD組170例與NAFLD組119例，非NAFLD組男103例，女67例，年齡42～79〔平均(55.63±3.59)〕歲；NAFLD組男72例，女47例，年齡40～78〔平均(56.23±3.71)〕歲，各組性別與年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2方法

1.2.1分組標(biāo)準(zhǔn) (1)肥胖評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南進(jìn)行判定，BMI為24 kg/m2及以下者為正常；超過(guò)24 kg/m2者為肥胖。(2)NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)飲酒史，或每周飲酒攝入乙醇量女性不足70 g、男性不足140 g；②出現(xiàn)右上腹部隱痛、全身乏力、消化能力減退表現(xiàn)；③無(wú)合并免疫性、病毒性或藥物性肝炎；④存在代謝綜合征；⑤轉(zhuǎn)肽酶與轉(zhuǎn)氨酶表達(dá)上升；⑥病理活檢證實(shí)脂肪肝；⑦影像學(xué)檢查:開(kāi)展肝臟瞬時(shí)彈性掃描檢查，根據(jù)實(shí)施受控衰減參數(shù)(CAP)評(píng)價(jià)病變情況，當(dāng)CAP≥238診斷為NAFLD。

1.2.2檢測(cè)方法 分別在體檢次日清晨采集患者空腹靜脈血5 ml，3 500 r/min離心5 min，離心半徑12 cm，常規(guī)分離血清置于-20℃低溫保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢驗(yàn)受檢者Wnt5a水平，應(yīng)用江蘇江萊生物科技有限公司提供的Wnt5a試劑盒，根據(jù)指示說(shuō)明書(shū)完成檢驗(yàn)。應(yīng)用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定受檢者的空腹胰島素水平，并根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法完成胰島素抵抗指數(shù)的計(jì)算，胰島素抵抗指數(shù)=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1對(duì)照組與肥胖組Wnt5a水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、NAFLD發(fā)生率及CAP比較 肥胖組Wnt5a水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、CAP均明顯高于對(duì)照組，NAFLD發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2NAFLD組與非NAFLD組Wnt5a水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)及CAP比較 NAFLD組Wnt5a水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、CAP明顯高于非NAFLD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 對(duì)照組與肥胖組Wnt5a水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、NAFLD發(fā)生率及CAP比較

表2 NAFLD組與非NAFLD組Wnt5a水平、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、CAP比較

2.3肥胖人群血清Wnt5a水平與觀察指標(biāo)的相關(guān)性 經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示，肥胖人群血清Wnt5a水平與CAP、NAFLD發(fā)生率、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.753、0.665、0.428、0.578,均P<0.05)。

3 討 論

近年國(guó)內(nèi)外研究表示肥胖人群的脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度會(huì)發(fā)生明顯變化〔5〕，Wnt5a主要為巨噬細(xì)胞所釋放具有炎癥效應(yīng)的細(xì)胞因子，在其分泌后對(duì)人體形成作用，并且不斷促進(jìn)腫瘤壞死因子等炎癥因子生成，從而影響人體胰島功能及其他代謝功能〔6，7〕。當(dāng)前研究已證實(shí)肥胖或超重人群具有更高的NAFLD發(fā)病率，在肥胖影響下其代謝功能發(fā)生改變，多種炎癥因子表達(dá)出現(xiàn)變化，更易發(fā)生NAFLD〔8〕。NAFLD是臨床較為常見(jiàn)病，主要是指非酒精或其他原因?qū)е碌母渭?xì)胞脂肪過(guò)度沉積性肝臟疾病，通常情況下肥胖人群的疾病發(fā)病率明顯高于正常人群，并且疾病的發(fā)生同胰島素功能具有密切相關(guān)性〔9〕。目前，臨床主要以肝臟病理活檢作為NAFLD的主要診斷方式，但因?qū)κ軝z者形成一定程度創(chuàng)傷使得胰島素抵抗對(duì)其病變程度的直接影響程度仍無(wú)定論。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究對(duì)肥胖與肝臟疾病患者炎癥因子方面的研究較多。Wnt是一類高度保守的信號(hào)通路是一類高度保守的信號(hào)通路，在胚胎發(fā)育、器官形成、組織再生和內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用，Wnt5a主要為Wnt家族因子之一，與人體代謝功能具有重要相關(guān)性〔10〕。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，Wnt5a與Frz跨膜受體結(jié)合后可以激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪細(xì)胞，并引起下游信號(hào)Jun末端激酶-1活化，進(jìn)一步引起IRS-1絲氨酸磷酸化，從而阻斷胰島素信號(hào)通路，降低周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗〔11〕。劉玉苓等〔12〕研究中分別針對(duì)腹型肥胖、外周型肥胖與正常人群開(kāi)展Wnt5a檢測(cè)，其結(jié)果認(rèn)為Wnt5a水平上升與腹型肥胖有緊密關(guān)聯(lián)，并且該指標(biāo)對(duì)患者脂質(zhì)代謝等形成影響。何訸等〔13〕報(bào)道通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠Wnt5a水平不斷下降，認(rèn)為該指標(biāo)與肝細(xì)胞癌的發(fā)生及進(jìn)展有密切關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果提示W(wǎng)nt5a可能產(chǎn)于肥胖的發(fā)展進(jìn)程，而Wnt5a在NAFLD發(fā)生中的作用及其關(guān)系仍未完全明確。Ishaq等〔14〕研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Wnt5a是影響小鼠肝臟功能的主要炎癥因子，梁利波等〔15〕報(bào)道指出在肥胖者肝臟炎癥與肝纖維化發(fā)展進(jìn)程中Wnt5a起到了影響作用。本研究NAFLD組患者的Wnt5a、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、CAP明顯高于非NAFLD組。其中CAP是反映肝臟脂肪變性的重要指標(biāo)，當(dāng)發(fā)生NAFLD，CAP水平升高。本研究表明NAFLD患者Wnt5a異常升高，而升高的Wnt5a可能通過(guò)激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪細(xì)胞；并引起下游信號(hào)Jun末端激酶-1活化，進(jìn)一步引起IRS-1絲氨酸磷酸化，從而阻斷胰島素信號(hào)通路，降低周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，導(dǎo)致胰島素抵抗，患者胰島素抵抗指數(shù)增加。Wnt5a可能通過(guò)某些信號(hào)通路影響胰島素代謝，增加胰島素抵抗，從而影響脂肪沉積，增加NAFLD發(fā)生率。本文認(rèn)為肥胖人群在肝臟脂肪變性中會(huì)不斷發(fā)生巨噬細(xì)胞功能障礙，出現(xiàn)Wnt5a水平明顯改變，而通過(guò)檢測(cè)Wnt5a的表達(dá)可以對(duì)肝臟脂肪變性情況和胰島素抵抗提供輔助依據(jù)，有助于臨床診斷與預(yù)后評(píng)估。