任粹萍，李 娟，焦 悅，陳先文

凍結(jié)步態(tài)(freezing of gait，F(xiàn)OG)是一種以反復(fù)一過性步態(tài)遲滯、中止為特征的步態(tài)障礙。目前認(rèn)為FOG與運動皮層、基底節(jié)、丘腦、小腦、腳橋核等多個腦區(qū)在內(nèi)行走神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能紊亂有關(guān)。流行病學(xué)研究[1]顯示，超過10年的帕金森病(Parkinson’s disease,PD)患者中有一半以上有凍結(jié)步態(tài)。原發(fā)性進行性凍結(jié)步態(tài)(Primary progressive freezing of gait, PPFG)是一種病因不明以凍結(jié)步態(tài)和姿勢不穩(wěn)為主要表現(xiàn)的步態(tài)障礙綜合征，在疾病早期即出現(xiàn)顯著的凍結(jié)步態(tài)，可不伴或只有輕微PD癥狀。帕金森病伴凍結(jié)步態(tài)(Parkinson’s disease with freezing of gait,PD-FOG)和PPFG凍結(jié)步態(tài)發(fā)生于病程不同階段，其發(fā)生機制是否存在差異，目前尚未見研究報道。該研究擬應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振(rasting state functional MRI，rsfMRI)來評估PD-FOG和PPFG的腳橋核(pedunculopontine nucleus，PPN)腦功能連接是否存在差異，以了解PPN在不同疾病凍結(jié)步態(tài)發(fā)生機制中的作用是否一致。

1 材料與方法

1.1 病例資料本研究納入2016年7月～2017年7月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的11例PD-FOG患者和10例PPFG患者，25例PD-NFOG患者。3組被試在年齡、性別、病程上相匹配。 PD的診斷由1位經(jīng)驗豐富的神經(jīng)科醫(yī)師根據(jù)英國帕金森病協(xié)會腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)進行[2]。PPFG 的診斷參照Factor et al[3]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷。凍結(jié)步態(tài)需要滿足下列條件： ① 凍結(jié)步態(tài)調(diào)查問卷評測(freezing of gait questionnaire，F(xiàn)OGQ)量表評分第三項≥1分；② 體檢時觀察到患者在開步、轉(zhuǎn)彎時有凍結(jié)步態(tài)。排除有癡呆、重度抑郁、精神疾病或其他嚴(yán)重的身體疾病，有金屬植入物，MRI影像檢查有結(jié)構(gòu)相病變。

1.2 背景資料和功能測試所有入組被試，均在“關(guān)”期評定統(tǒng)一帕金森病等級量表(unified parkinson’s disease rating scale， UPDRS)系列評分、HY分級(Hoehn & Yahr Scale)、簡易智能精神狀態(tài)量表(minimum mental state examination, MMSE)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)以及FOGQ。所有入組被試者均簽署知情同意書。

1.3 fMRI數(shù)據(jù)采集方法所有入組患者于檢查前停服所有PD 治療藥物12 h 以上，采用3.0T磁共振儀進行基線頭顱MRI 掃描。靜息態(tài)掃描持續(xù)時間約為8 min，掃描參數(shù)：重復(fù)時間/回波時間=2 200/30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，矩陣尺寸64×64，視野220 mm×220 mm，819個體素。層數(shù)46層，重復(fù)時間/回波時間=2 200 ms /30 ms，翻轉(zhuǎn)角 90°，層厚3 mm，間隔0，視野220 mm×220 mm，矩陣64×64。

1.4 數(shù)據(jù)處理方法在Matlab平臺上使用DPARSF V4.3對圖像進行預(yù)處理。首先DICOM格式被轉(zhuǎn)換為NIFTI格式，去除前5 個時間點，時間層校正，頭動校正，手動調(diào)整圖像，結(jié)構(gòu)相分割，功能結(jié)構(gòu)配準(zhǔn)，空間標(biāo)準(zhǔn)化，標(biāo)準(zhǔn)化到蒙特利爾標(biāo)準(zhǔn)腦空間(montreal institute of neurology，MNI)，之后以4.0 mm 為半高全寬進行高斯平滑。應(yīng)用一個時間濾波器(0.01～0.1 Hz)濾波。刪時間點，去除了24個頭動參數(shù)。參考文獻PPN的中心定位于X=-7，Y=-32，Z=-22(左)和X=7，Y=-32，Z=-22(右)[4]，本研究分析數(shù)據(jù)使用DPABI工具包分析。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計和臨床背景資料3組人口統(tǒng)計和背景評估資料見表1。年齡(F=2.73，P>0.05)和性別(χ2=2.0，P>0.05)、病程(F=0.50，P>0.05)在三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。MMSE(F=2.57，P>0.05)、UPDRSII(F=2.74，P>0.05)、HAMD(F=0.60，P>0.05)在3組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。PD-FOG和PD-NFOG患者HY分級差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。PD-FOG組和PPFG組FOGQ評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.98，P>0.05)。UPDRSⅢ在3組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=8.52，P<0.05)；SNK-Q檢驗結(jié)果顯示，PPFG組評分顯著低于PD-FOG和PD-NFOG組，但PD-FOG組與PD-NFOG組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 人口統(tǒng)計和背景資料

與PD-FOG組和PD-NFOG組比較：*P<0.05

2.2 PPN與其他腦區(qū)功能連接以PPN為種子點，分析3組PPN與其他腦區(qū)功能連接強度，3組之間方差分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。分別以左右側(cè)PPN為種子點，分析各組間PPN與其他腦區(qū)功能連接強度差異，結(jié)果見表2、3和圖1、2。與PD-NFOG組比較，PD-FOG組右側(cè)PPN(PPN-R)與島葉及小腦連接減弱,與梭狀回及海馬旁回連接增強，見圖1A；PPFG組與顳葉連接減弱，與枕葉連接增強，見圖1B。PPFG組與PD-FOG組比較，連接差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 右側(cè)腳橋核與全腦靜息態(tài)fMRI功能連接組間比較

表3 左側(cè)腳橋核與全腦靜息態(tài)fMRI功能連接組間比較

圖1 3組右側(cè)PPN與全腦靜息態(tài)功能連接統(tǒng)計圖比較

與PD-NFOG組比較，PD-FOG組左側(cè)PPN(PPN-L)與顳下回、顳中回、丘腦、島葉連接減弱，見圖2A；PPFG組左側(cè)PPN與小腦及額中回連接增強，與顳中回連接減弱，見圖2B。 PPFG組與PD-FOG組比較，左側(cè)PPN與顳下回連接增強，楔葉及枕葉上部連接減弱，見圖2C。

3 討論

本研究采用rsfMRI技術(shù)比較了PD-FOG、PPFG與PD-NFOG患者PPN全腦功能連接強度。有神經(jīng)影像研究[5]顯示PD-FOG患者PPN結(jié)構(gòu)連接及功能連接存在異常。本研究顯示，與PD-NFOG患者比較，PD-FOG患者PPN與運動相關(guān)神經(jīng)通路(小腦、丘腦)及感覺聯(lián)絡(luò)皮層(島葉、顳葉、枕葉)功能連接減弱。Fling et al[4]通過彌散張量成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)PD-FOG患者PPN與多個皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)(包括小腦、紋狀體、蒼白球、丘腦)、額葉連接減弱。研究[6]表明PD-FOG患者PPN與小腦連接減弱。Wang et al[7]報道與PD-NFOG相比，PD-FOG表現(xiàn)出顳葉視覺區(qū)的連接障礙和皮層-小腦環(huán)路的連接障礙，以及海馬旁回的連接增強。Ballanger et al[6]使用[(15)O] -H2O PET分析，顯示PPN刺激增加區(qū)域性許多結(jié)構(gòu)中的血流量增加，如中腦、小腦、丘腦、顳葉等區(qū)域。也提示小腦、丘腦與PPN存在某種連接關(guān)系。本研究還表明PD-FOG右側(cè)PPN與海馬旁回、梭狀回連接較PD-NFOG增強，這一結(jié)果未見類似報道。海馬旁回、梭狀回均屬邊緣系統(tǒng)，與記憶、面孔識別等認(rèn)知功能關(guān)系密切。

圖2 3組左側(cè)PPN與全腦靜息態(tài)功能連接統(tǒng)計圖比較

A：PD-FOG組與PD-NFOG組比較； B：PPFG組與PD-NFOG組比較；C: PPFG組與PD-FOG組比較；冷色調(diào)表示減低的區(qū)域；暖色調(diào)表示增加的區(qū)域

PD-NFOG與PPFG的凍結(jié)步態(tài)發(fā)生機制是否存在差異，目前尚未見研究報道。本研究觀察了PPFG患者PPN與全腦功能連接情況。結(jié)果顯示相對于PD-NFOG組，PPFG患者PPN與感覺聯(lián)絡(luò)皮層(顳葉、枕葉、楔葉)連接減弱，提示其感覺整合功能障礙與凍結(jié)步態(tài)發(fā)生相關(guān)，與PD-FOG組類似。PPFG與PD-FOG患者雖然都存在PPN與感覺聯(lián)絡(luò)皮層功能強度減弱，但存在一定差異，PPFG組PPN與顳葉連接強度高于PD-FOG組，但與楔葉連接低于PD-FOG組。楔葉是視覺信息整合的主要腦區(qū)，顳葉與聽覺信息整合關(guān)系更為密切，此結(jié)果提示PPFG患者凍結(jié)步態(tài)與視覺信息整合障礙較PD-FOG更為密切。并且PPFG組PPN與丘腦、小腦功能連接未減弱，其左側(cè)PPN與小腦連接強度甚至高于PD-NFOG組，提示其小腦、丘腦相關(guān)環(huán)路并未像PD-FOG一樣受到損害。

由于本研究中的樣本量較少，可能存在一定偏倚。