常建英 黃蓓 蔣鐵建

中南大學湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 長沙 410078

肌少癥(sarcopenia)最早由1989年美國塔夫茨大學教授Irwin Rosenberg首次提出[1]，是一種與衰老有關(guān)的肌肉退行性萎縮，隨著人們對肌少癥的深入研究，2010年歐洲肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)根據(jù)肌少癥的病因，將其分類為原發(fā)性肌少癥和繼發(fā)性肌少癥[2]，繼發(fā)性肌少癥與營養(yǎng)、疾病、活動等相關(guān)，而原發(fā)性肌少癥排除其他外在因素，主要與年齡有關(guān)。2011年國際肌少癥工作組(International Working Group on Sarcopenia，IWGS)也公布了新共識，將肌少癥定義為：“與增齡相關(guān)的進行性、全身肌量減少和/或肌強度下降或肌肉生理功能減退”[3]。肌少癥是環(huán)境和遺傳因素共同作用的復雜疾病，多種風險因素和機制參與其發(fā)生，其發(fā)病機制主要涉及遺傳以及營養(yǎng)因素、運動減少、神經(jīng)肌肉功能減弱、肌細胞凋亡、增齡相關(guān)激素變化等[4]，其中與增齡相關(guān)的激素包括：胰島素、雌激素、雄激素、生長激素和糖皮質(zhì)激素等[5-7]，其變化參與肌少癥的發(fā)病。而且肌少癥可能還具有性別依賴性，老年女性比老年男性肌少癥患病率高[8]，除了女性本身基礎(chǔ)肌肉質(zhì)量偏低外，可能還與女性絕經(jīng)性激素的變化有關(guān)，本文主要就肌少癥的診斷切點、篩查方法及絕經(jīng)后激素變化和增齡與肌少癥的關(guān)系進行綜述。

1 肌少癥的診斷切點及篩查方法

肌少癥研究起步較晚，并且病因復雜，目前國際上尚無統(tǒng)一的診斷標準，EWGSOP[2]，IWGS[3]，亞洲肌少癥工作組(AsianWorking Group for Sarcopenia，AWGS)[9]，以及美國國立衛(wèi)生研究院基金會(Foundation for the National Institutes of Health，F(xiàn)NIH)[10]相繼公布了肌少癥診治共識，并制定了診斷切點(詳見表1)。EWGSOP提出建議使用低肌肉質(zhì)量和低肌肉功能(力量或性能)來診斷肌少癥，該共識指出使用這兩個診斷指標的基本原理為：肌肉力量不僅僅取決于肌肉質(zhì)量，肌肉力量和肌肉質(zhì)量之間的關(guān)系不是線性的，因此僅僅根據(jù)肌肉質(zhì)量來定義肌少癥太狹隘，并且可能局限肌少癥的臨床意義，強調(diào)肌少癥的篩查指標包括肌肉質(zhì)量、肌肉功能(身體活動能力和肌肉力量強度)兩個方面。2012年美國FNIH[10]評估了美國社區(qū)老年人肌少癥的研究數(shù)據(jù)，重新制定了肌少癥的肌肉力量減弱和肌肉量減低的診斷切點。不同檢測方法肌少癥患病率不同，一項35個研究的薈萃分析結(jié)果顯示雙能X射線吸收法(dual X-ray absorptiometry，DXA)測量，男性患病率為7%～9%，女性患病率為6%～11%；生物電阻抗分析法(bioelectrical impedance analysis，BIA)，男性的患病率范圍為7%～19%，女性為9%～19%[11]。目前常用的肌少癥篩查方法總結(jié)如下。

肌肉質(zhì)量的測定目前有多種方法可以測量肌肉質(zhì)量，DXA是目前公認的評估肌肉質(zhì)量的技術(shù)，此外超聲、CT、磁共振、PET等成像技術(shù)也是評估肌少癥患者肌肉質(zhì)量的有效方法。EWGSOP、IWGS、FNIH等[12]肌少癥診斷共識均提及采用DXA檢測肌肉質(zhì)量，DXA是分子水平分析身體成分的檢測方法，可檢測身體特定區(qū)域的脂肪質(zhì)量，肌肉質(zhì)量和骨密度，具有可行性、準確性，輻射量低等優(yōu)勢。BIA通過向體內(nèi)引入小量交流電，計算電流在體內(nèi)肌肉水中的傳導及阻抗信息，進而推算出體內(nèi)肌肉含量，具有價格低廉、操作簡單、重復性好和便于攜帶等特點，可作為DXA的替代選擇，但具有精確度差的局限性。CT檢查可通過三維成像技術(shù)測量肌肉橫截面積，進行肌肉體積評估，反映肌肉功能的強弱，CT可以實現(xiàn)肌肉的精準分割，是公認的測量肌肉定量的金標準，但其檢查成本及輻射劑量限制了其在肌少癥社區(qū)篩查中的廣泛應用，主要應用是作為金標準來校準其他方法[13]。磁共振具有CT的優(yōu)點，且無放射損害，因?qū)Σ煌M織分子性質(zhì)具有高對比性，是目前評估肌肉質(zhì)量最準確的方法，肌少癥表現(xiàn)為肌肉內(nèi)脂肪浸潤，磁共振可用于測量肌肉脂肪化程度，但是核磁共振成像常受限于設(shè)備和成本，不適用常規(guī)篩查以及動態(tài)評估。

肌肉功能測定包括身體活動能力和肌肉力量強度兩個方面，評估肌肉功能的方法有很多，最常用的包括簡易機體功能評估法、日常步速評估法、計時起走測試以及爬樓試驗、膝伸肌力、簡易體能狀況量表等[14-15]。6 m步速測定是評估身體活動能力的有效方法，而握力測試簡單易行且廉價，可重復性好，與肌力相關(guān)性也較好，是評估肌肉力量的有效方法，但握力檢查并不能完全反映全身整體肌肉功能情況，而且還應排除類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎或腕管綜合征等疾病因素的影響，因而握力測試及其結(jié)果應綜合其他評估結(jié)果進行分析。膝伸肌力檢測也被廣泛用于肌肉力量的評估，并且在虛弱的老年受試者中顯示是可行性的，但是這種方法的參考數(shù)據(jù)是有限的。

肌少癥診斷流程由于肌少癥研究起步晚，目前尚無統(tǒng)一的篩查流程，結(jié)合國內(nèi)外的相關(guān)研究[2-3, 9]，中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會2016年制定的《肌少癥共識》[4]建議篩查與評估步驟總結(jié)如下：首先步速測定，若步速≤0.8 m/s，下一步測肌肉質(zhì)量，若肌肉質(zhì)量正常，排除肌少癥，若肌肉質(zhì)量減低，診斷為肌少癥；若步速大于0.8 m/s，下一步評估握力，靜息狀態(tài)下，若優(yōu)勢手握力正常(男性握力> 25 kg，女性握力>18 kg)，排除肌少癥，若握力低于正常值，則測肌肉質(zhì)量，若肌肉質(zhì)量正常，排除肌少癥，若肌肉質(zhì)量減低，診斷為肌少癥。步速和握力是最常用的評估肌肉力量及身體活動能力的方法，但可能受骨關(guān)節(jié)疾病(如腰椎間盤突出癥、類風濕性關(guān)節(jié)炎等)和體位等影響，肌肉質(zhì)量測量方法首選DXA，也可根據(jù)實際情況選擇使用BIA、MRI、CT等。

表1 男性和女性肌少癥診斷切點的建議Table 1 Recommendations for cut-off points for sarcopenia in men and women

注：SM(skeletal muscle mass)，四肢骨骼肌質(zhì)量；SMI(skeletal muscle mass index)，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)；BMI(body mass index)，體質(zhì)量指數(shù)；ALM(appendicular less mass)，四肢瘦體重。

2 絕經(jīng)后性激素水平的變化對肌少癥的影響

肌少癥的病因復雜，患病率高，老年絕經(jīng)后女性是高危人群，中國社區(qū)60歲以上老年人群肌少癥患病率為9.3%，其中男性為6.4%，女性為11.5%[16]，60及60歲以上的巴西人的肌少癥總體患病率為17.0%，男性患病率為12.0%，而女性患病率則高達為20.0%[17]，Baumgartne等[18]發(fā)現(xiàn)墨西哥老年人群的肌少癥患病率在絕經(jīng)后女性(<70歲)中約為23.6%，而男性(<70歲)為15.4%。隨著年齡的增長，性腺功能逐漸減退，尤其是女性絕經(jīng)后由于卵巢功能的衰退，卵巢分泌的性激素減少，多項研究已證實雌激素對骨骼肌肉系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)[19]、神經(jīng)免疫系統(tǒng)[20]等有重要影響。探討絕經(jīng)后性激素和增齡對肌肉組織的變化及其對女性肌少癥的影響有助于臨床干預，現(xiàn)歸納總結(jié)如下。

肌肉質(zhì)量女性30歲左右達到高峰，50歲以后逐漸下降，絕經(jīng)后每年下降0.6%，絕經(jīng)后最初3年下降最快[21-22]。肌肉組織受多種內(nèi)分泌激素影響，其中雌激素和睪酮在其合成代謝中具有重要作用，研究顯示睪酮水平隨年齡的增長而逐漸降低，但在絕經(jīng)后降低緩慢，對絕經(jīng)后肌肉質(zhì)量的影響不大[23]，一項關(guān)于肌少癥防治的薈萃分析[24]顯示老年人補充雄激素對肌肉質(zhì)量無明顯改善。絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量的降低與雌激素水平降低有關(guān)，雌激素對肌肉組織具有直接作用，肌肉細胞膜、細胞質(zhì)、細胞核上均有雌激素受體[20, 25]，通過IGF-1、Akt、mTOR[26]等途徑介導合成蛋白質(zhì)。動物實驗中發(fā)現(xiàn)雌激素通過介導炎癥及衛(wèi)星細胞增殖在骨骼肌修復和再生中起重要作用[27]。雌激素水平下降影響蛋白質(zhì)合成，導致肌肉質(zhì)量降低。炎癥和氧化應激促進分解代謝，一項橫斷面研究顯示絕經(jīng)早期肌肉質(zhì)量減少與氧化應激增加有關(guān)[28]，低濃度的E2作用于雌激素受體可刺激細胞產(chǎn)生TNF、IL-1β[20]等炎癥因子，已知IL-1β、TNF-α和IL-6[29]等在肌少癥的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。絕經(jīng)后女性肌肉組織相關(guān)的轉(zhuǎn)錄表達也發(fā)生明顯改變，比如蛋白水解、線粒體功能、能量代謝等，其變化參與肌少癥發(fā)病[30]。近幾年也有關(guān)于肌肉組織中性激素水平與肌肉質(zhì)量的研究[31]，發(fā)現(xiàn)肌肉組織中雌激素濃度與肌肉質(zhì)量及功能相關(guān)，但Baumgartner等[32]研究發(fā)現(xiàn)65歲以上老年女性雌激素水平與肌肉質(zhì)量及力量無關(guān)，目前絕經(jīng)后激素水平變化與肌少癥的關(guān)系尚有爭議，需要進一步的研究。

肌肉組織成分骨骼肌纖維有Ⅰ型纖維和Ⅱ型纖維，根據(jù)肌球蛋白重鏈(myosin heavy chain，MYH)基因表達的不同，Ⅱ型纖維又分為ⅡA、ⅡX、ⅡB型纖維[33]，在人體的骨骼肌中，多種肌纖維類型通?；旌显趩蝹€肌肉群中，不同的肌肉群具有不同比例的纖維類型，Ⅰ型纖維為慢纖維，在絕經(jīng)后無明顯變化，而Ⅱ型纖維又稱為快纖維，在絕經(jīng)后顯著減少，與MYH2(ⅡA型)和MYH1(ⅡX型)的基因表達降低相關(guān)，導致肌少癥。老年人比年輕人Ⅱ型纖維減少18%，每根纖維的毛細血管數(shù)量減少23%[34]。髖部骨折的老年女性Ⅱ型纖維比老年健康女性及年輕健康女性顯著萎縮，肌少癥與Ⅱ型肌纖維萎縮有關(guān)[35-36]，易造成骨折。30歲以后肌纖維開始減少，與肌肉質(zhì)量減少的時間相同。絕經(jīng)后女性肌肉組織成分也發(fā)生變化，多項研究顯示65～80歲的女性每單位肌肉橫截面積的非收縮肌肉組織量(如肌內(nèi)脂肪)是年輕女性的兩倍，這與女性絕經(jīng)后雌激素水平降低，脂肪區(qū)域分布特異性降低有關(guān)[37-38]，目前對于肌肉組織成分的變化與絕經(jīng)關(guān)系的研究很少，需要進一步更深細致的研究。

肌肉功能肌肉功能表現(xiàn)在多方面，包括穩(wěn)定性、靈活性、平衡性、肌肉耐力等，這些功能的正常發(fā)揮與肌肉力量密切相關(guān)，而隨著年齡的增長，肌肉力量逐漸下降。50歲以后女性握力及膝伸肌力明顯下降[39]。多項研究已證實肌肉力量同肌肉質(zhì)量一樣，在女性絕經(jīng)后迅速降低，Samson等[40]報道55歲以后女性肌肉力量比男性下降迅速，55歲以后男性握力及膝伸肌力下降分別為23%和17.4%，女性則高達40.2%和28%。骨骼與肌肉系統(tǒng)共同維持老年人正常的運動功能，絕經(jīng)后雌激素水平不僅影響肌肉質(zhì)量，與老年人骨質(zhì)疏松癥也密切相關(guān)，雌激素水平與腰椎、髖部的BMD值和T值呈正相關(guān)，雌激素水平降低是絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的病因之一。絕經(jīng)后雌激素水平降低，主要與卵巢分泌雌激素減少有關(guān)，另外部分與腎上腺分泌的睪酮芳香化轉(zhuǎn)化形成減少有關(guān)，Liu等[41]研究發(fā)現(xiàn)芳香化酶低的中國絕經(jīng)后女性比對照組絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)患病率高，認為雌二醇(E2)/睪酮(T)可作為PMOP的臨床監(jiān)測指標。

3 絕經(jīng)后女性肌少癥治療

肌少癥的主要防治措施包括營養(yǎng)療法、運動療法和藥物治療等。老年人肌肉質(zhì)量下降與蛋白質(zhì)代謝有關(guān)，絕經(jīng)后女性肌肉蛋白質(zhì)分解代謝大于合成代謝，肌肉細胞合成代謝抵抗性增加[24]，攝入足夠的蛋白質(zhì)是維持肌肉蛋白質(zhì)合成及提高肌肉質(zhì)量的基本條件，可以增加老年女性肌肉質(zhì)量及血IGF-1水平，促進肌肉骨骼健康[42]。一項387例的橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)高蛋白攝入組的老年女性較低蛋白攝入組的上下肢活動能力強[43]。肉類含有人體必需氨基酸及豐富的生物活性化合物，如肌酸、肉堿、共軛亞油酸等，可以改善肌肉質(zhì)量，其中亮氨酸可以上調(diào)mTOR信號，增加蛋白質(zhì)合成，改善絕經(jīng)后女性肌少癥[25]。合理補充膳食營養(yǎng)有利于改善肌肉質(zhì)量，但過多的能量攝入不僅不會改善肌少癥，反而會引起脂肪沉積。一項64個研究的薈萃分析建議每周食用5次肉類，每次113 g(220kcal，30 g蛋白質(zhì))，可以有效改善蛋白質(zhì)合成代謝抗性，提高肌肉質(zhì)量[44]。

多項研究已證實運動與膳食營養(yǎng)協(xié)同對于提高絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量，改善肌肉功能具有重要意義。單純補充必須氨基酸能提高肌肉質(zhì)量，但對改善肌肉力量效果不明顯。運動在維持肌肉功能中起重要作用，老年人長期臥床及制動易導致肌肉萎縮，即使行走相對減少(每日步數(shù)減少)也會導致肌肉質(zhì)量及力量顯著減少，增加肌少癥患病風險[45]。韓國一項研究發(fā)現(xiàn)老年人跌倒的首位原因是近五年活動減少[46]。阻抗運動可以增加Ⅱ型肌肉纖維面積，改善肌肉功能[45]。一項系統(tǒng)性綜述顯示蛋白質(zhì)、運動、維生素D以及鈣劑的合理補充可以改善絕經(jīng)后女性骨骼肌肉健康[47]。膳食營養(yǎng)與運動結(jié)合在絕經(jīng)后女性肌少癥的防治及改善肌肉功能方面意義重大，但肌少癥的病因復雜，具體防治措施需要更深一步的研究。

目前還沒有以肌少癥為適應證的藥物，臨床上治療其他疾病的部分藥物可能使肌肉獲益，進而擴展用于肌少癥。包括同化激素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β腎上腺能受體興奮劑、生長激素等。而針對絕經(jīng)后女性肌少癥的藥物治療，多項研究發(fā)現(xiàn)性激素替代治療可以改善絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量，增強阻抗運動后的蛋白質(zhì)合成。性激素替代治療可以改善絕經(jīng)后女性肌肉組織的轉(zhuǎn)錄表達，影響IGF-1和IL-6信號傳導，改善胰島素敏感性[30, 48]，也可以通過調(diào)節(jié)肌細胞骨架結(jié)構(gòu)及細胞外基質(zhì)、能量代謝等途徑改善絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量及功能[49]。Sorensen等[48]研究發(fā)現(xiàn)為期3個月的雌孕激素周期替代療法與對照組相比可以增加絕經(jīng)后女性肌肉質(zhì)量(+347 g vs-996 g，P<0.01)，減少脂肪質(zhì)量(-400 g vs +836 g，P=0.06)。Phillips等[50]研究發(fā)現(xiàn)激素替代治療可以改善肌肉質(zhì)量。但Hansen等[51]研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性補充20 mg為期64周的雌激素(雌二醇植入劑)，肌肉質(zhì)量無明顯增加，但能使脂肪質(zhì)量減少，骨密度增加。一項167例的隨機對照研究顯示低劑量的雌激素(0.25 mg，17β-雌二醇)替代治療3年后絕經(jīng)后女性的肌肉質(zhì)量未見明顯變化[52]，考慮可能與雌激素劑量偏低有關(guān)，因此目前性激素替代治療用于防治肌少癥尚有一定爭議，需要更多循證醫(yī)學的證據(jù)和進一步的研究。

4 小結(jié)

肌少癥在老年人中患病率高，絕經(jīng)后女性又是肌少癥的高發(fā)人群，易導致跌倒、骨折，增加住院風險，影響多種疾病的預后。絕經(jīng)是女性無法避免的生理過程，雌激素水平降低影響骨骼肌肉系統(tǒng)，絕經(jīng)后女性肌肉組織在肌肉質(zhì)量、組成成分、肌肉功能等方面發(fā)生變化與肌少癥密切相關(guān)，研究絕經(jīng)對肌肉組織的影響機制，對絕經(jīng)后女性肌少癥的防治具有重要意義，但目前肌少癥的研究還處于探索階段，絕經(jīng)后激素變化和增齡與肌少癥的關(guān)系還有許多未知數(shù)，需要更深一步的研究。