王首貴 段濤秀 劉麗芳 劉學

1.重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院骨科，重慶 405400 2.重慶市開州區(qū)人民醫(yī)院檢驗科，重慶 405400

骨質疏松是以骨量降低、骨組織結構退變、骨脆性增加為主特征的一種老年性疾病，隨著病情加重，最終可誘發(fā)骨折。調查顯示，國內股骨頸骨質疏松性骨折后50%以上的患者存在不同程度的殘疾，該類骨折患者1年死亡率為20%～24%[1]。人工髖關節(jié)置換術是臨床治療股骨頸骨質疏松性骨折常用方案，可改善患髖功能，有利于其早期下床活動，改善生活質量。下肢靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)是骨科術后較為嚴重的并發(fā)癥，股骨頸骨質疏松性骨折以老年人為主，加之手術創(chuàng)傷、術后臥床因素的影響，出現(xiàn)DVT的風險較高。另外，股骨頸骨質疏松性骨折術后股骨的固有生物被破壞，可能進一步加快骨量丟失，影響手術效果。Viste等[2]研究報道，20%以上的髖關節(jié)置換術患者術后存在不同的程度的骨量丟失。因此，預防髖關節(jié)術后DVT及骨量丟失尤為重要。以往多采用利伐沙班、低分子肝素等預防髖關節(jié)置換術后DVT發(fā)生，取得一定成效，但其也會增加出血風險。中醫(yī)學并無髖關節(jié)置換術后DVT的相關記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)認為其與“脈痹”相似，可治以活血祛瘀，達到預防DVT的目的。血栓通注射液具有促使血液循環(huán)、擴張血管等作用，在預防DVT中有一定價值[3]，但血栓通注射液聯(lián)合利伐沙班預防髖關節(jié)置換術后DVT安全性的報道尚少，且尚無其對術后骨代謝影響的相關報道。本研究分析血栓通注射液聯(lián)合利伐沙班對血液高凝狀態(tài)、骨代謝及用藥安全性的影響，探討血栓通注射液的臨床應用價值，現(xiàn)報告如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取2014年1月至2017年12月行人工髖關節(jié)置換術的股骨頸骨質疏松性骨折患者124例作為研究對象，納入標準：經(jīng)X線或CT診斷診斷為單側股骨頸骨折；符合髖關節(jié)置換術適應證，并自愿接手術治療；年齡≥65歲；術前雙下肢深靜脈彩色多普勒超聲檢查無DVT；置換術前有一定行走能力；置換術前骨密度檢查顯示均存在骨質疏松，骨密度<峰值骨密度2.5個標準差；病例資料完整，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者了解并自愿簽署知情同意書。排除標準：陳舊性或病理性股骨頸骨折；骨關節(jié)炎；術前使用抗凝藥物、血栓通注射治療或對本研究藥物過敏；合并免疫系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病、嚴重肝腎功能障礙、消化道潰瘍等；難以控制的高血壓；凝血功能障礙、血栓栓塞性疾病或小血板計數(shù)<10×109/L；置換術前無骨質疏松；治療和檢查依從性差。按照住院時間先后不同分為實驗組和對照組，每組各62例，兩組性別、年齡、Garden分型、Singh指數(shù)分級、受傷至手術時間、合并疾病比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本資料分析Table 1 Analysis of the basic data of the two groups

1.2 方法

經(jīng)患者知情同意后，所有患者均由同一經(jīng)驗豐富的手術醫(yī)師行髖關節(jié)置換術。術后密切觀察患者生命體征，調節(jié)水、電解質平衡，嚴格控制血糖和血脂水平，預防性應用抗生素預防感染，如發(fā)現(xiàn)感染病灶，根據(jù)藥敏實驗給予敏感抗生素治療；患肢保持15°～20°外展位，給予常規(guī)物理措施預防DVT，如足底靜脈泵、彈力襪等；術后均給予抗骨質疏松治療。術后指導患者進行膝、踝關節(jié)屈伸訓練、股四頭肌等長收縮等功能性訓練，逐漸由被動訓練過渡到主動訓練，術后3～6 d適應性下地行走。

對照組：術后6～8 h口服利伐沙班10 mg，1次/d。實驗組：在對照組基礎上，手術當天給予血栓通注射液5 mL+9 %氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，1次/d。兩組均持續(xù)用藥14 d。

1.3 觀察指標

①記錄兩組患者住院時間、完全負重下床活動時間；②術前及術后14 d、3個月采用Harris評分評估髖關節(jié)功能，評估內容包括疼痛程度、關節(jié)功能、關節(jié)活動度、畸形等方面，總分為0～100分，分值越高提示髖關節(jié)功能越好；采用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)評估疼痛程度，總分為0～10分，分值越高提示疼痛程度越嚴重；③凝血指標：術前及術后14 d 均行空腹靜脈采血，采用美國貝克曼庫爾特公司的DxC600型全自動凝血分析儀檢測凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)，采用凝固蛋白法檢測纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平，試劑盒購自發(fā)過Stago公司；采用雙抗體夾心法檢測血栓素B2(thromboxaneB2，TXB2)水平，試劑盒購自上海廣銳生物科技有限公司，儀器為美國貝克曼庫爾特公司的DxC600型全自動凝血分析儀；采用雙抗體夾心膠體金法檢測D-二聚體(D-Dimer，D-D)水平，儀器為挪威Nycocard ReaderⅡ多功能全定量檢測儀法，試劑盒購自武漢康珠生物技術有限公司；④血液流變學：采用XN-5型血液黏度細胞測定儀測定血液流變學指標，包括全血比高切黏度、全血比低切黏度、血漿比黏度；⑤觀察兩組術后14 d內DVT的發(fā)生率。DVT診斷標準[4]：局部皮膚溫度升高，患肢腫脹，壓痛明顯；Homa征、Luke’s征、Neuhof征均為陽性；下肢彩色多普勒超聲診斷有血栓征象；⑥骨代謝指標，采用電化學發(fā)光法檢測血清骨鈣素N端中分子片段(N-terminal-midfragment of osteocalcin，N-MID)、Ⅰ型前膠原氨基端前肽(procollagen Ⅰ N-terminal peptide，PⅠNP)、β-膠原降解產(chǎn)物(beta collagen degradation products，β-CTX)水平，儀器為羅氏Elecsys 2010全自動電化學發(fā)光免疫分析儀，試劑盒均購自上海晶抗生物工程有限公司；⑦安全性：記錄兩組治療期間不良反應發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 兩組住院時間、完全負重下床活動時間比較

兩組住院時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，實驗組完全負重下床活動時間短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2兩組住院時間、完全負重下床活動時間比較(n=62，d)

Table2Comparison of hospital stay and activity time out of bed under full load between the two groups (n=62, d)

組別住院時間完全負重下床活動時間實驗組15.61±2.2658.64±4.31對照組16.07±2.1265.09±5.11t值1.1693.593P值0.2450.001

2.2 兩組治療前后Harris評分、VAS評分比較

兩組術前Harris評分、VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組術后14 d、3個月Harris評分較治療前上升，VAS評分較治療前下降(P<0.05)，實驗組術后14 d、3個月Harris評分高于對照組，VAS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3兩組治療前后Harris評分、VAS評分比較(n=62，分)

Table3Comparison of Harris and VAS scores before and after treatment between the two groups (n=62, score)

組別觀察時間Harris評分VAS評分實驗組術前24.75±5.316.91±0.96術后14 d78.06±7.64①③2.84±0.41①③術后3個月83.54±8.92①②③1.28±0.26①②③對照組術前25.64±5.196.87±0.91術后14 d72.39±8.03①3.31±0.46①術后3個月79.61±8.19①②1.96±0.32①②

注：與本組術前比較，①P<0.05；與本組術后14 d比較，②P<0.05；與對照組比較，③P<0.05。

2.3 兩組治療前后凝血指標及TXB2比較

兩組術前凝血指標及TXB2比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后PT、APTT與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組術后14 d TXB2、D-D、FIB比較，差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)；實驗組術后14 d TXB2、D-D、FIB低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后凝血指標及TXB2比較(n=62)

注：與本組術前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05。

2.4 兩組治療前后血流流變學比較

兩組術前血液流變學指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組術后14 d血液流變學指標均顯著低于術前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；實驗組術后14 d全血比高切黏度、全血比低切黏度、血漿比黏度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后血流流變學比較(n=62，mpa·s)

注：與本組術前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05。

2.5 兩組術后DVT發(fā)生率比較

實驗組術后14 d內2例出現(xiàn)下肢DVT，發(fā)生率為3.23%，對照組5例出現(xiàn)DVT，占8.06%。兩組術后DVT發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.6 兩組手術前后血清N-MID、PⅠNP、β-CTX水平比較

兩組治療前N-MID、PⅠNP、β-CTX比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組術后14 d N-MID、PⅠNP較術前下降，β-CTX較術前上升，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；實驗組術后 14 d N-MID、PⅠNP高于對照組，β-CTX低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組手術前后血清N-MID、PⅠNP、β-CTX水平比較(n=62，ng/mL)Table 6 Comparison of serum of N-MID, PⅠNP, β-CTX level in the two groups before and after surgery (n=62, ng/mL)

注：與本組術前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05。

2.7 兩組出血并發(fā)癥比較

兩組均未出現(xiàn)嚴重出血時間，實驗組中6例出現(xiàn)輕微出血事件，占9.68%，其中1例便血，4例牙齦出血，2例皮膚黏膜出血；對照組中3例出現(xiàn)輕微出血事件，占4.83%，2例皮膚黏膜出血，1例牙齦出血。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

股骨頸骨折是常見的骨折類型，占所有骨折類型的3.6%左右，且多數(shù)患者伴隨不同程度的骨質疏松，可能延長骨折愈合時間。因股骨頸骨質疏松性骨折患者伴隨股骨近端骨量丟失，骨小梁的支撐作用減弱，內固定術后內固定松動的發(fā)生率較高，因此越來越多的學者推薦人工髖關節(jié)術治療股骨頸骨質疏松性骨折，一方面可提供重建患髖關節(jié)的正常功能，另一方面，有利于患者早期下床活動，避免早期臥床治療引起的并發(fā)癥[5]。白志剛等[6]對于嚴重骨質疏松性股骨轉子間不穩(wěn)定性骨折患者，髖關節(jié)置換術的效果優(yōu)于股骨近端防旋髓內釘、股骨近端解剖鎖定鋼板。李嘉等[7]研究中，全髖關節(jié)置換術治療老年嚴重骨質疏松性股骨轉子間骨折的優(yōu)良率高達83.3 %。

下肢DVT是骨折大手術后較為常見的并發(fā)癥，主要與以下原因有關：手術器械損傷；術中及術后長時間被動體位、血管彈性下降等，加之老年患者生理性退變和器質性病變，造成血液處于高凝狀態(tài)。目前各國指南支持抗凝藥物用于預防骨折大手術后血栓形成，利伐沙班是一種高競爭性、高選擇性Xa因子抑制劑，可通過內源性和外源性兩種途徑抑制凝血酶產(chǎn)生；另外，其還具有以下優(yōu)勢：治療時間窗寬，使用期間無需根據(jù)動態(tài)檢測凝血指標而調整藥物劑量，用藥劑量固定，可提高患者治療依從性；起效快、抗凝效果好，對靶點的選擇性較高，生物利用度高；不會與抗炎藥物發(fā)生作用，且受飲食、體重的影響小[8]。陳俊南等[9]研究指出，利伐沙班預防人工膝關節(jié)置換術后DVT發(fā)生的效果確切。陸惠平等[10]研究指出，利伐沙班預防老年骨折置換術后DVT效果與低分子肝素效果相當。最新的研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在促使血液循環(huán)、預防血栓形成方面也有獨特優(yōu)勢[11]。血栓通注射液主要成分為三七總皂甙，具有活血化瘀、通脈活絡的作用；現(xiàn)代藥理學研究表明，血栓通注射液具有促進血液循環(huán)、降低血液粘度、抗血栓形成等作用[12]，然而其聯(lián)合抗凝藥物在預防老年股骨頸骨質疏松性骨折術后DVT發(fā)生中的效果尚不明確。本研究結果顯示，與單純利伐沙班相比，聯(lián)合應用血栓通注射液治療在降低血液黏稠度、改善血液流變學，考慮與血栓通注射液具有促進血液循環(huán)、抗血栓的作用有關。陳松芳等[13]研究報道，血栓通注射液輔助治療顱腦外傷急性腦梗死可改善血流動力學指標。李建鵬等[14]研究報道，血栓通注射液輔助治療下肢動脈硬化閉塞癥在顯著增加足背部血流量，提高臨床療效。然而，兩組在術后14 d DVT發(fā)生率上無明顯差異(P>0.05)，可能與觀察時間短有關，有待下一步延長隨訪時間。

骨質疏松癥是引起股骨頸骨折的重要原因之一，首次髖部骨折后，每年10 %～14 %的患者會再次骨折[15]。多項研究研究報道，骨質疏松性骨折患者術后骨折愈合時間長，再發(fā)骨折的幾率較高[16]。因此，骨質疏松性骨折術后應盡量恢復骨代謝，減少骨質丟失，縮短愈合時間。一項動物研究表明，三七總皂甙可提高去勢大鼠的骨密度[17]。另外，中醫(yī)學認為血瘀是骨質疏松的重要的病機，給予活血藥物治療骨質疏松可提高骨密度[18]。陳葉飛等[19]指出，活血化瘀要可通過促進骨髓基質干細胞成骨增殖和分化能力，抑制骨吸收，達到預防骨質疏松的目的。本研究中，實驗組治療后骨代謝指標優(yōu)于對照組(P<0.05)，考慮與以下兩方面的原因有關：血栓通注射液聯(lián)合利伐沙班治療可進一步改善血液高凝狀態(tài)，促使血液循環(huán)；血栓通注射液中三七總皂甙具有改善骨代謝的作用。

在康復進程方面，實驗組完全負重下床活動時間短于對照組(P<0.05)，說明股骨頸骨質疏松性骨折術后輔以血栓通注射液促使骨折康復，與陳其寬等[20]研究結果相符。抗凝聯(lián)合活血藥物聯(lián)合預防的DVT的安全性也是本研究觀察重點，本研究結果顯示，實驗組出血并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示利伐沙班與血栓通注射液聯(lián)合用藥的安全性較高。

綜上所述，股骨頸骨質疏松性骨折術后接受利伐沙班聯(lián)合血栓通注射液治療，一方面可降低血液高凝狀態(tài)，預防DVT發(fā)生；另一方面，能夠改善N-MID、PⅠNP、β-CTX等骨代謝指標，更好的促進骨折患者康復。不足之處：因研究者水平限制、課題經(jīng)費限制、研究時間等因素的影響，本研究納入樣本量較少，有待進行大范圍、多中心、前瞻性研究，提高研究結果客觀性；有待延長隨訪時間，觀察對患者遠期預后、遠期生活質量等的影響。