陳光耀 ，李 杰 ，周 麗 ，張麗寧 ，徐 愿 ，羅 靜 ，陶慶文 ?

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中醫(yī)風濕病科，免疫炎性疾病北京市重點實驗室，北京 100029）

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以對稱性累及小關節(jié)為主，以關節(jié)腫脹、疼痛、晨僵為主要表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病[1]。RA的病理表現(xiàn)主要為滑膜炎和血管翳的形成，進一步發(fā)展可導致軟骨及軟骨下骨的侵蝕，未經控制的RA往往最終會導致關節(jié)的強直與畸形[2]。中醫(yī)藥在治療RA過程中具有多途徑、多層次、多靶點的特點，在整體調節(jié)的同時能夠針對性的改善某些癥狀，在提高臨床療效的同時，還能夠降低使用西藥帶來的毒副作用[4]。辨證是RA中醫(yī)診療的核心，中日友好醫(yī)院全國名老中醫(yī)閻小萍教授認為八綱辨證中的寒熱辨證在風濕病的癥候分類中起到提綱挈領的作用，提倡“寒熱為綱”，將RA分為寒證與熱證進行臨床辨證。本團隊前期在“寒熱為綱”的辨證指導下研究發(fā)現(xiàn)，RA患者腕關節(jié)超聲滑膜炎、超聲下血流信號及骨侵蝕陽性率熱證明顯高于寒證患者，維生素D水平熱證組低于寒證組，提示寒證與熱證有各自的臨床特征[5～7]。

本研究擬通過年齡、病程、RA相關抗體、炎性指標、28關節(jié)疾病活動度（disease activity score in 28 joints，DAS28）、28 關節(jié)肌肉骨骼超聲下表現(xiàn)，探究RA患者寒熱證候下的臨床特征。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2017年4月～2018年4月就診于中日友好醫(yī)院中醫(yī)風濕病科住院及門診患者120例。納入標準：①符合美國風濕病學會（ACR）/歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）2009年修訂的RA診斷標準。②年齡18～75周歲。③無嚴重的畸形或關節(jié)功能喪失。排除標準：①合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病關節(jié)炎等其他嚴重的風濕性疾病。②合并其他重要臟器疾病。③關節(jié)外傷或關節(jié)置換患者。④妊娠期或哺乳期婦女。該研究經過中日友好醫(yī)院倫理委員會批準（編號：2017-7），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 診斷及分組

①RA診斷標準：符合美國風濕病學會（ACR）及歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）2009年修訂的RA診斷標準[9]。②RA中醫(yī)寒證與熱證診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，結合文獻擬定。

RA寒證主要癥狀：關節(jié)沉重冷痛，觸之發(fā)涼；次要癥狀：關節(jié)受涼、夜間疼痛加重，得溫痛減，舌色淡暗，舌苔白膩，脈沉緊或弦緩。

RA熱證主要癥狀：關節(jié)紅腫熱痛，觸之發(fā)熱；次要癥狀：關節(jié)皮色紅腫，口渴不欲飲，煩躁不安，舌色紅，舌苔黃膩，脈滑數(shù)[8]?；颊呷虢M后由2名臨床工作15年以上的主任醫(yī)師依據(jù)上述診斷標準對患者進行辨證，如以上2名主任醫(yī)師意見不統(tǒng)一，則尋求第3名主任醫(yī)師進行評判。

1.2.2 獲取臨床資料

入組后收集患者血沉、C-反應蛋白、類風濕因子（RF）、抗CCP抗體等臨床數(shù)據(jù)，并由1名主治及以上醫(yī)師進行體格檢查及問診，獲得28關節(jié)壓痛數(shù)目（TJC28）、28 關節(jié)腫脹數(shù)目（SJC28）及患者自我評估（GH），并基于收集得到CRP依據(jù)公式完成DAS28的評估，DAS28＜2.60為病情緩解，2.60～3.20 為低疾病活動度，3.21～5.10 為中等疾病活動度，＞5.10為高疾病活動度[9]。

由經過專業(yè)培訓、并有5年以上從業(yè)經歷的風濕科醫(yī)生依據(jù) 《風濕性疾病的肌肉骨骼超聲——標準化操作及應用》按照標準體位對掌指關節(jié)、近端指間關節(jié)、腕關節(jié)、肘關節(jié)、肩關節(jié)、膝關節(jié)28關節(jié)進行檢查，記錄其滑膜炎、多普勒血流信號（PD）、骨侵蝕指標。其中滑膜炎定義為：關節(jié)腔內異常低回聲，不可移動，難以壓縮。骨侵蝕的定義：2個垂直平面的關節(jié)腔的骨皮質不連續(xù)，在超聲探查得到可疑骨侵蝕時，將探頭旋轉90°，并從另一垂直平面確定骨侵蝕的存在[10]。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件包進行分析。使用Mann-Whitney U檢驗2組間DAS28各等級間是否有差異。計量資料進行Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以x±s描述，用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，用四分位數(shù) M（P25，P75）進行描述，采用非參數(shù)檢驗比較差異。

2 結果

2.1 熱證組與寒證組DAS28等級對比

表1 寒證組與熱證組DAS28各階段疾病活動度人數(shù)

表1示，熱證組與寒證組DAS28等級具有顯著性差異（P＜0.01）。

2.2 熱證組與寒證組臨床因素對比

表2示，熱證組與寒證組相比較：年齡、病程差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；28關節(jié)腫脹關節(jié)數(shù)增多、壓痛數(shù)增多、超聲下28關節(jié)滑膜炎數(shù)增多、PD 數(shù)增多具有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）；Ln（RF+1）升高具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；Ln（CCP+1）不具有統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；患者自我評估增加、紅細胞沉降率升高、C反應蛋白升高、DAS28升高，均具有統(tǒng)計學差異（均P＜0.01）。

表2 寒證組與熱證組臨床因素對比M（P25，P75）或（±s）

表2 寒證組與熱證組臨床因素對比M（P25，P75）或（±s）

注：與熱證組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

臨床因素 熱證組（n=67）寒證組（n=53）年齡（歲）59（45.5，65）51（43，63）病程（月）72（36，144）72（42，138）28關節(jié)腫脹數(shù) 2（1，4.5）1（0，2）**28關節(jié)壓痛數(shù) 6（4，9）2（1，3）**28關節(jié)超聲下滑膜炎數(shù) 6（4，11）4（2，6）**28關節(jié)超聲下PD數(shù) 1（0，2）1（0，1）*28關節(jié)骨侵蝕數(shù) 3（0，6）2（0，5）Ln（RF+1）（IU/ml）4.98（3.20，6.31）3.92（0，5.18）*Ln（CCP+1）（U/ml）6.18（3.80，7.07）5.872（3.28，7.18）患者自我評估（mm）50（50，70）40（30，45）**紅細胞沉降率（mm/h）50（22，82.5）22（11.5，40）**C 反應蛋白（mg/dL）1.53（0.78，5.26）1.04（0.34，2.105）*DAS28 4.00±0.79 2.69±0.79**

3 討論

RA被認為與虛、寒、濕、熱、瘀、痰等證候因素密切相關，同時基于這些證候因素形成了諸多的中醫(yī)辨證方法，目前尚未形成統(tǒng)一的意見[11]。其中寒熱辨證作為八綱辨證的重要組成部分，是對陰陽兩大總綱的直接反映，直接貫穿RA的疾病當中?！毒霸廊珪酚袑Ρ园Y以寒熱為綱的認識：“然痹本陰邪，故惟寒者多而熱者少，此則不可不察”。閻小萍教授通過文獻回顧及中醫(yī)證候頻數(shù)分析，認為寒熱證候在RA中起到了綱領性的作用，始終貫穿于RA的病程之中[12]。進而提倡以“寒熱為綱”統(tǒng)領RA的辨證，可以做到提綱挈領、執(zhí)簡馭繁，有利于臨床的推廣及科學研究。

既往研究表明，“寒”、“熱”證候具有其特定的臨床特征、對相關治療的反應及生物學基礎。余娜等[13]人研究表明，熱證患者咳嗽、咳痰癥狀發(fā)生率，發(fā)生間質性肺病的概率及 DAS28、ESR、CRP、抗CCP抗體等臨床指標均高于寒證患者。多項臨床隨機對照實驗研究證明，基于“寒熱為綱”進行辨證指導RA的治療，臨床療效確切[14；15]。不同的寒熱證型對于治療方案的選擇以及對治療的應答也存在差異，采用甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺吡啶治療RA時寒證組1年的改善率為51.67%，2年后為88.52%，顯著高于熱證組的29.09%和57.4%[16]。呂誠等[17]通過采集外周血CD+4 T細胞并使用基因芯片技術進行研究發(fā)現(xiàn)，RA寒證與熱證患者具有基因表達的差異。胡鋼鋒[18]研究表明，膝關節(jié)液的代謝組數(shù)據(jù)能準確區(qū)分RA的寒證與熱證患者。以上研究提示寒熱辨證在臨床診療中具有較為重要的意義，同時客觀臨床指標能夠為寒熱辨證提供依據(jù)。

本研究通過對寒證與熱證RA患者的臨床資料進行收集發(fā)現(xiàn)，熱證組 DAS28、ESR、CRP、RF等多種反應疾病活動度指標明顯升高，提示熱證患者處于較高的疾病活動度狀態(tài)。RA患者多具有多關節(jié)損害特征，評估單個關節(jié)無法完全反映出個體超聲特點。本研究采用28關節(jié)肌肉骨骼超聲評估RA患者病理改變，能夠更加精確地反映了RA患者整體超聲特點。研究表明28關節(jié)超聲下滑膜炎數(shù)及28關節(jié)超聲下PD數(shù)熱證組均明顯高于寒證組，但骨侵蝕數(shù)目2組間差異無統(tǒng)計學意義，提示28關節(jié)超聲下滑膜炎數(shù)及28關節(jié)超聲下PD數(shù)可能是寒熱證候差異的特征性表現(xiàn)之一。

本研究具有一定的局限性，僅初步對RA患者寒熱癥候間的臨床特征及28關節(jié)超聲下表現(xiàn)進行了比較分析。在未來的研究中應進一步擴大樣本量，納入更多的臨床因素，并使用邏輯回歸等統(tǒng)計學方法進行探究，從而確定影響寒熱證候的關鍵性因素。