白新磊

多態(tài)性是指在一個(gè)生物群體中，同時(shí)和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型（genotype）或等位基因（allele），亦稱遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism）或基因多態(tài)性。從本質(zhì)上來講，多態(tài)性的產(chǎn)生在于基因水平上的變異，一般發(fā)生在基因序列中不編碼蛋白的區(qū)域和沒有重要調(diào)節(jié)功能的區(qū)域。

基因多態(tài)性的堿基的取代、缺失、插入引編碼序列的核苷酸順序改變，在轉(zhuǎn)錄和翻譯合成蛋白質(zhì)的過程中，造成遺傳密碼的改變、蛋白質(zhì)肽鏈中的片段缺失、mRNA剪接異常、或啟動(dòng)子的突變及非轉(zhuǎn)錄區(qū)的突變等。這些基因多態(tài)性在生物學(xué)的作用可分為：

（1）錯(cuò)義突變指DNA分子中堿基對的取代，使得mRNA的某一密碼子發(fā)生變化，由他所編碼的氨基酸就變成另一種不同的氨基酸，使得多肽鏈中氨基酸的順序也相應(yīng)地發(fā)生改變。

（2）無義突變指由于堿基取代使原來可翻譯某種氨基酸的密碼子變成了終止密碼子。例如UAU（氨酸）顛換成UAA（終止密碼子）使多肽鏈的合成到此終止，形成一條不完整的多肽鏈，使蛋白質(zhì)的生物活性和功能改變。轉(zhuǎn)換也可引起無義突變。

無義突變和DNA片段的缺失都可以導(dǎo)致肽鏈中的片段缺失，致使基因編碼的蛋白質(zhì)失去原有的功能。

（3）同義突變指堿基的取代并不都是引起錯(cuò)義突變和翻譯終止，也就是雖然堿基被取代了，但蛋白質(zhì)水平上沒有引起變化，氨基酸沒有被取代。

（4）移碼突變指在編碼序列中單個(gè)堿基、數(shù)個(gè)堿基的缺失或插入，片段的缺失或插入可使突變位點(diǎn)之后的三聯(lián)體密碼子閱讀框發(fā)生改變，不能編碼原來的正常蛋白質(zhì)。

移碼突變不僅使翻譯后的肽鏈中氨基酸序列發(fā)生改變，而且也導(dǎo)致肽鏈中的大片段缺失。

（5）剪接異常是指數(shù)個(gè)堿基的缺失、片段缺失、染色體突變等均有可能造成mRNA剪接位點(diǎn)的缺失和異常，都可以導(dǎo)致mRNA的錯(cuò)誤剪接，產(chǎn)生異常的mRNA，最終產(chǎn)生異常的表達(dá)產(chǎn)物。

如果點(diǎn)突變發(fā)生內(nèi)含子的剪切位點(diǎn)，則影響mRNA的剪接：或是原有的剪接位點(diǎn)消失，或是產(chǎn)生新的剪切位點(diǎn)

人類基因多態(tài)性既來源于基因組中重復(fù)序列拷貝數(shù)的不同，也來源于單拷貝序列的變異，以及雙等位基因的轉(zhuǎn)換或替換。通常分為3大類：DNA片段長度多態(tài)性、DNA重復(fù)序列多態(tài)性、單核苷酸多態(tài)性。

DNA片段長度多態(tài)性

DNA片段長度多態(tài)性（FLP），即由于單個(gè)堿基的缺失、重復(fù)和插入所引起限制性內(nèi)切酶位點(diǎn)的變化，而導(dǎo)致DNA片段長度的變化。又稱限制性片段長度多態(tài)性，這是一類比較普遍的多態(tài)性。

DNA重復(fù)序列多態(tài)性

DNA重復(fù)序列的多態(tài)性（RSP），特別是短串聯(lián)重復(fù)序列，如小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA，主要表現(xiàn)于重復(fù)序列拷貝數(shù)的變異。小衛(wèi)星DNA由15～65bp的基本單位串聯(lián)而成，總長通常不超過20kb，重復(fù)次數(shù)在人群中是高度變異的。這種可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）決定了小衛(wèi)星DNA長度的多態(tài)性。微衛(wèi)星DNA的基本序列只有1～8bp，而且通常只重復(fù)10～60次。

單核苷酸多態(tài)性

單核苷酸多態(tài)性（SNP），即分散的單個(gè)堿基的不同，基因組中單核苷酸的缺失，插入與重復(fù)序列不屬于SNP，但更多的是單個(gè)堿基的置換，在CG序列上頻繁出現(xiàn)。這是目前倍受關(guān)注的一類多態(tài)性。

SNP通常是一種雙等位基因的，或二態(tài)的變異。SNP大多數(shù)為轉(zhuǎn)換，作為一種堿基的替換，在基因組中數(shù)量巨大，分布頻密，而且其檢測易于自動(dòng)化和批量化，因而被認(rèn)為是新一代的遺傳標(biāo)記。

基因型與發(fā)病率

早期有關(guān)基因多態(tài)性的臨床上研究是從HLA基因開始的。如HLA-B27等位基因與強(qiáng)直性脊椎炎發(fā)生率的密切關(guān)聯(lián)，分析基因型在疾病發(fā)生易感性方面的作用，就可作為診斷的依據(jù)。通過對基因多態(tài)性與疾病的易感性的聯(lián)系研究，可闡明人體對疾病、毒物和應(yīng)激的易感性。如P53抑癌基因多態(tài)性與腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究，就是從基因水平揭示人類不同個(gè)體間生物活性物質(zhì)的功能及效應(yīng)存在著差異的本質(zhì)。

疾病基因多態(tài)性與臨床表型多樣性的聯(lián)系已受到重視，如腫瘤等多基因病的臨床表型往往多樣化，闡明基因型（genotype ）與表型（phenotype）之間的聯(lián)系在認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生機(jī)理、預(yù)測疾病的轉(zhuǎn)歸等方面也有重要的作用。

藥物代謝與致病基因

致病基因的多態(tài)性使同一疾病的不同個(gè)體，在其體內(nèi)生物活性物質(zhì)的功能及效應(yīng)出現(xiàn)差異，即疾病基因多態(tài)性影響藥物代謝的過程及清除率，導(dǎo)致治療反應(yīng)性上懸殊，從而影響治療效果。

基因多態(tài)性研究使得臨床醫(yī)生將有可能預(yù)斷，在同樣的致病條件下，不同的個(gè)體會(huì)出現(xiàn)什么樣的病理反應(yīng)和臨床表現(xiàn)。按照基因多態(tài)性的特點(diǎn)用藥，將會(huì)使臨床治療符合個(gè)體化的要求。如高血壓的治療，將根據(jù)基因多態(tài)性的研究選擇更具針對性的藥物，調(diào)整其劑量，而不是不加選擇地使用ACEI、鈣拮抗劑或交感神經(jīng)受體阻斷劑。合并癥的防治也會(huì)更個(gè)體化，更具針對性。

遺傳病學(xué)方面

基因多態(tài)性的研究對于遺傳病具有雙重意義。首先，基因的有害突變，包括經(jīng)典的點(diǎn)突變和已知的動(dòng)態(tài)突變，都有可能成為生物體發(fā)病的根源，導(dǎo)致遺傳病的發(fā)生和發(fā)展;其次，基因多態(tài)性位點(diǎn)眾多，是很好的遺傳標(biāo)記，可以在遺傳病的研究和臨床診斷中發(fā)揮重要的作用。

多態(tài)性導(dǎo)致遺傳疾病

重復(fù)序列多態(tài)性作為遺傳病的病因，如CCG，CTG和CAG這樣的三核苷酸重復(fù)序列，當(dāng)其拷貝數(shù)過度增高時(shí)可以引起強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良等。三核苷酸拷貝數(shù)的擴(kuò)增或突變發(fā)生在世代傳遞過程中，由于拷貝數(shù)在世代間的改變，它被稱為代際突變。目前代際突變疾病大多是些神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，也有少數(shù)腫瘤。代際突變疾病的發(fā)現(xiàn)提示序列拷貝數(shù)的多態(tài)性能夠成為遺傳病的病因。點(diǎn)突變引起的疾?。簭溺牭稜罴?xì)胞貧血開始，突變引起各種遺傳病的例子愈來愈多，遺傳性腫瘤也逐漸被認(rèn)識(shí)。