段義杰，裴佩佩，陳彥梅

(山東方明藥業(yè)集團股份有限公司，山東 東明 274500)

4-氧代丁酸甲酯是一種重要的化工原料，專利WO2004058752A1[1]報道了以丁二酸單甲酯酰氯一步反應(yīng)生成4-氧代丁酸甲酯，但起始物料價格較高，不易得，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。專利WO2013186550A1[2]以4-戊烯酸為起始物料，酯化，臭氧氧化得到4-氧代丁酸甲酯，需低溫反應(yīng)，對環(huán)境污染較大，難以工業(yè)化生產(chǎn)。文獻[3]報道了以硝基甲烷和丙烯酸甲酯為原料，生成4-硝基丁酸甲酯，氧化生成4-氧代丁酸甲酯，起始原料均較為便宜，但硝基甲烷屬于易制爆，工業(yè)化生產(chǎn)風(fēng)險較高。也有文獻[4-5]報道了以γ-丁內(nèi)酯為原料，甲醇鈉或濃硫酸條件下水解，氧化得到4-氧代丁酸甲酯。

我們在文獻報道的基礎(chǔ)上，以簡單易得的γ-丁內(nèi)酯為起始原料，水解生成4-羥基丁酸甲酯，經(jīng)氧化得到4-氧代丁酸甲酯，以有機堿代替強酸強堿，優(yōu)化了反應(yīng)條件，為該產(chǎn)品的規(guī)模化生產(chǎn)打下了基礎(chǔ)。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

FA1004N精密電子天平(上海精密儀器儀表有限公司)，安捷倫7890B氣相色譜儀，A-VANCE400核磁共振儀，γ-丁內(nèi)酯(西亞試劑)，三乙胺(國藥試劑)，氯鉻酸吡啶鹽(PCC，國藥試劑)，所用試劑均為分析純和色譜純。

2 反應(yīng)原理

以γ-丁內(nèi)酯為原料，開環(huán)氧化得到4-氧代丁酸甲酯(Scheme 1)。

3 合成方法

3.1 4-羥基丁酸甲酯的合成

稱取γ-丁內(nèi)酯(43g，0.5mol)，甲醇2.5L加入5L圓底燒瓶中，開啟攪拌，加入210mL三乙胺(1.5mol)，升溫至40～45℃攪拌16h，TLC檢測反應(yīng)完全(展開劑：石油醚：乙酸乙酯=1∶2)，加入環(huán)己烷2L，旋蒸除去甲醇，在用1L*2環(huán)己烷帶兩次，共沸除去殘留的甲醇，得到52g 棕黃色油狀物，為4-羥基丁酸甲酯，琥珀油狀物，收率89%。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ3.63～3.58 (m,5H),2.38(t,2H),1.85～1.78(m, 2H)。

3.2 4-氧代丁酸甲酯的合成

用800mL二氯甲烷溶解4-羥基丁酸甲酯(50g)，向其中逐滴加入PCC(189g，0.88mol)。將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌保持1.5h，加入2L乙酸乙酯。將反應(yīng)溶液通過硅藻土墊過濾并用乙酸乙酯洗滌。將該殘余物在減壓下濃縮，通過柱層析洗脫得到4-氧代丁酸甲酯(39g，0.33mol，57%)，洗脫液：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)= 2∶1。1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.74(s, 1H),3.63(s, 3H),2.74(t,2H),2.57(t,2H)。

4 結(jié)果與討論

4.1 反應(yīng)溫度的選擇

γ-丁內(nèi)酯水解制備4-羥基丁酸甲酯時，反應(yīng)溫度對反應(yīng)影響較大。溫度在30～35℃時，反應(yīng)時間長，約需24h，溫度在55～60℃時，副產(chǎn)物4-羥基丁酸較多，影響收率。優(yōu)選40～45℃的反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間短，收率高。

4.2 三乙胺用量的選擇

4-羥基丁酸甲酯制備過程，包含γ-丁內(nèi)酯的水解和酯化兩個步驟。三乙胺用量低于三個當(dāng)量時，水解不徹底，難以反應(yīng)完全；三乙胺用量高于三個當(dāng)量時，水解速度加快，但4-羥基丁酸含量增加。優(yōu)選三個當(dāng)量的三乙胺，即可讓γ-丁內(nèi)酯水解徹底，又能將副產(chǎn)物降至最低。

5 結(jié)論

γ-丁內(nèi)酯便宜易得，以其為原料制備4-氧代丁酸甲酯可大大降低生產(chǎn)成本。該路線操作簡單，安全性好，設(shè)備要求低，為工業(yè)化、規(guī)?；?-氧代丁酸甲酯奠定了堅實基礎(chǔ)。