郭詠梅，張雅麗，陳 麗

(陜西省寶雞市婦幼保健院產(chǎn)科，陜西 寶雞 721000)

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是一種罕見(jiàn)且多發(fā)于妊娠晚期的嚴(yán)重并發(fā)癥，具有起病急、病情重、進(jìn)展快和病死率高等特點(diǎn)[1]。AFLP的發(fā)病機(jī)制尚未明了，可能與線粒體脂肪酸氧化過(guò)程中的代謝酶異常缺陷有關(guān)；另外，感染、藥物、高齡、免疫缺陷等也參與了AFLP的發(fā)病[2]。ALFP發(fā)病較為隱匿，患者早期癥狀不典型，常表現(xiàn)為惡心嘔吐、厭食、乏力、右上腹痛等非特異性癥狀。出現(xiàn)黃疸后病情可迅速進(jìn)展，可出現(xiàn)多臟器功能損害，嚴(yán)重可致死[3]。既往報(bào)道AFLP的發(fā)病率在1/10 000～1/15 000之間，孕產(chǎn)婦和新生兒死亡率在70%左右[4]。近年來(lái)，隨著對(duì)AFLP認(rèn)識(shí)的不斷深入和診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，母嬰預(yù)后有了很大的改善，但是孕產(chǎn)婦和新生兒的病死率仍在20%左右[5]。因此探討AFLP的臨床特點(diǎn)和影響死亡預(yù)后的危險(xiǎn)因素非常重要。既往關(guān)于AFLP死亡預(yù)后相關(guān)因素的報(bào)道不少，但是存在樣本量小和臨床資料收集不夠全面等局限性。本研究回顧性分析了我院80例AFLP患者的臨床特點(diǎn)，并探討了影響患者死亡的高危因素，旨在為AFLP的臨床診治提供決策依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

2012年6月至2018年4月陜西省寶雞市婦幼保健院收治的AFLP患者80例，年齡20～42歲，平均(26.8±4.6)歲；孕28～42周，平均(34.2±7.8)周；初產(chǎn)婦52例，經(jīng)產(chǎn)婦28例；單胎妊娠68例，雙胎妊娠12例；均剖宮產(chǎn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合Swansea 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②肝臟穿刺活檢結(jié)果證實(shí)為AFLP；③年齡≥18歲；④所有研究對(duì)象知情同意，自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝炎病毒感染，酒精性肝病，肝癌；②免疫系統(tǒng)疾??；③孕前合并嚴(yán)重的心肝腎等功能障礙；④臨床病歷資料不全；⑤精神疾病。本研究已經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考Swansea 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)AFLP進(jìn)行診斷。排除其他病因后，滿足下列表現(xiàn)≥6項(xiàng)者即可診斷為AFLP：嘔吐；腹痛；多飲/多尿；腦?。谎t素升高(>14μmol/L)；低血糖(<4mmol/L)；尿素升高(>340μmol/L)；白細(xì)胞增多(>11×106cell/L)；腹水或超聲檢查顯示光亮肝；轉(zhuǎn)氨酶升高(AST或ALT>42IU/L)；血氨升高(>47μmol/L)；腎功能不全，肌酐升高(>150μmol/L)；凝血功能障礙，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)(>14s或APPT>34s)；肝臟組織活檢顯示小泡性脂肪變性。

1.3方法

1.3.1觀察指標(biāo)

患者入院時(shí)一般臨床資料：年齡、孕周、初/經(jīng)產(chǎn)、單/雙胎妊娠、典型消化道癥狀(惡心嘔吐、腹瀉、腹痛[7])、出血傾向(皮下淤血或瘀斑、牙齦出血和不易控制的產(chǎn)后出血)、黃疸癥狀(鞏膜、皮膚和尿液顏色深黃)、肝性腦病、新生兒死亡、產(chǎn)后出血、人工肝支持、1周內(nèi)終止妊娠；影像學(xué)指標(biāo)：典型超聲征像(肝區(qū)彌散性亮度升高)；實(shí)驗(yàn)室檢查資料：血Na+濃度、血Ca2+濃度、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)濃度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(Direct bilirubin，DBIL)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(internatinal normalized ratio，INR)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)g)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time， APTT)。

1.3.2 AFLP的治療

所有患者確診后根據(jù)病情均行剖宮產(chǎn)終止妊娠，綜合治療措施包括：

①一般處理：給予低蛋白、低脂肪、高碳水化合物飲食；就診電解紊亂和酸堿失衡；抗感染。②治療凝血功能障礙：必要時(shí)輸注紅細(xì)胞、血小板和新鮮冰凍血漿等。③人工肝。④血漿置換，改善肝功能，促進(jìn)肝臟恢復(fù)[8]。

1.3.3預(yù)后觀察

隨訪孕婦分娩后3個(gè)月內(nèi)的存活率。根據(jù)預(yù)后情況，分為存活組和死亡組。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1 AFLP患者的臨床特點(diǎn)

80例AFLP患者年齡(26.8±4.6)歲；孕(34.2±7.8)周；經(jīng)產(chǎn)婦28例，占35.0%；均剖宮產(chǎn)；出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉和腹痛等典型消化道癥狀18例，占22.5%；有出血傾向者47例，占58.8%；出現(xiàn)黃疸16例，占20.0%；肝性腦病7例，其中Ⅰ度2例，Ⅱ度3例，Ⅲ度2例；16例患者采用人工肝支持，占20.0%；確診為AFLP后1周內(nèi)終止妊娠者60例，占75.0%；產(chǎn)后出血(521.9±301.3)mL；超聲檢查顯示肝區(qū)彌散性亮度升高者43例，占53.8%，72例顯示肝區(qū)彌散性密度增高，表現(xiàn)為雪花狀，54例肝區(qū)回聲強(qiáng)弱不均，肝深部實(shí)質(zhì)回聲減弱，25例出現(xiàn)肝萎縮；所有患者的生化學(xué)檢查均出現(xiàn)異常。

2.2 AFLP不良預(yù)后的發(fā)生情況

在80例AFLP患者中，孕產(chǎn)婦死亡率為13.8%(11/80)，新生兒病死率為18.8%(15/80)。

2.3 AFLP患者死亡預(yù)后的影響因素分析

單因素分析發(fā)現(xiàn)，肝性腦病、1周內(nèi)終止妊娠、典型超聲征像、PLT、INR、Fg、PT和ATPP與患者死亡預(yù)后有關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 AFLP患者死亡預(yù)后的單因素分析

2.4 AFLP患者死亡預(yù)后的Logistic多因素分析

對(duì)2.3中的有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的8個(gè)因素進(jìn)行Logistic多因素分析，其中生存或死亡為因變量(0=存活，1=死亡)，賦值情況見(jiàn)表2。將該8個(gè)變量進(jìn)一步納入Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)肝性腦病、終止妊娠超過(guò)1周、PLT<81.51×109/L、Fg<0.78 g/L和PT>22.89s是AFLP患者死亡預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 8個(gè)因素賦值情況

表3 AFLP患者死亡預(yù)后的Logistic多因素分析

注：B：截距；SE：標(biāo)準(zhǔn)誤；Wald：卡方值；OR：比值比；CI:可信區(qū)間；PLT：血小板計(jì)數(shù)；INR：凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；Fg：纖維蛋白原；PT：凝血酶原時(shí)間；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間。

3 討論

3.1 AFLP的臨床特點(diǎn)

AFLP好發(fā)于妊娠晚期，是嚴(yán)重威脅母嬰健康的重癥疾病[9]。AFLP的主要病理學(xué)表現(xiàn)為肝細(xì)胞急性壞死，繼而表現(xiàn)為：①氨、膽紅素和膽酸等假性神經(jīng)遞在體內(nèi)蓄積；②肝臟所合成的生長(zhǎng)因子、凝血因子和纖維蛋白原等物質(zhì)缺乏；③內(nèi)毒素刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生，加重免疫炎癥損傷，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和多臟器損傷[10-11]。隨著臨床診療技術(shù)的提高，AFLP的識(shí)別率和治療率逐漸提高，但是患者死亡率仍居高不下，約20%左右[5]。本研究回顧性分析了我院80例AFLP患者的臨床資料，對(duì)其進(jìn)行為期3個(gè)月的隨訪觀察，有11例患者最終死亡，死亡率為13.8%，較既往報(bào)道低，可能與樣本量和AFLP病情嚴(yán)重程度有關(guān)。

AFLP主要發(fā)生在妊娠的晚期，一般為孕34～37周[12]，本研究為孕28～42周，平均(34.2±7.8)周。既往有研究發(fā)現(xiàn)，初產(chǎn)婦、雙胎、多胎為AFLP的危險(xiǎn)因素[2]，本研究中初產(chǎn)婦52例，經(jīng)產(chǎn)婦28例；單胎妊娠68例，雙胎妊娠12例。AFLP的早期癥狀不典型，較為隱匿，因此早期診斷是患者治療和預(yù)后的關(guān)鍵。本研究采用Swansea 診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)AFLP進(jìn)行診斷，Swansea是國(guó)內(nèi)外常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，靈敏度和特異度均較高，有研究指出，為了早期及時(shí)處理AFLP，可將診斷條目放寬至5項(xiàng)[13]。惡心嘔吐和腹瀉是AFLP的典型消化道癥狀。有研究指出，AFLP患者中約有70%表現(xiàn)為惡性和嘔吐，約50%～80%表現(xiàn)出上腹或右上腹疼痛。繼消化道癥狀后，患者可出現(xiàn)進(jìn)行加重性黃疸，但是一般無(wú)瘙癢。一旦出現(xiàn)黃疸，AFLP病情將會(huì)迅速發(fā)展，損傷多臟器，例如發(fā)生肝腎功能損傷、凝血功能障礙、肝性腦病等，極少部分患者也可能會(huì)出現(xiàn)子癇，嚴(yán)重可致死。本組病例中，出現(xiàn)黃疸16例，占20.0%，80例患者均有實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)異常，檢查結(jié)果提示有膽酶分離現(xiàn)象。在影像學(xué)檢查方面，超聲檢查顯示肝區(qū)彌散性亮度升高者43例，占53.8%，72例顯示肝區(qū)彌散性密度增高，表現(xiàn)為雪花狀，54例肝區(qū)回聲強(qiáng)弱不均，肝深部實(shí)質(zhì)回聲減弱，25例出現(xiàn)肝萎縮。

3.2 AFLP不良預(yù)后的高危因素

既往有研究表明，早期出現(xiàn)典型臨床癥狀時(shí)，如少尿、WBC>18.8×109/L、ALT/AST>300U/L、低纖維蛋白原血癥、低血糖和B超結(jié)果異常，應(yīng)該及早確立診斷并立即終止妊娠[14]。AFLP是一種自限性疾病，預(yù)防較為困難，目前還無(wú)特異性治療方法。分娩是最基本的治療，分娩后AFLP可自然緩解。由于分娩前孕婦容易合并酸中毒導(dǎo)致肝衰竭，因此如果分娩時(shí)間延長(zhǎng)可增加由于高血氨所致的肝昏迷和死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，AFLP確診后1周內(nèi)終止妊娠的孕產(chǎn)婦存活率高于超過(guò)1周的孕產(chǎn)婦(81.2% vs 36.4%)。

本研究發(fā)現(xiàn)，肝性腦病、終止妊娠超過(guò)1周、低PLT、低Fg和高PT是AFLP患者死亡預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝性腦病是由于嚴(yán)重肝病所致的中樞系統(tǒng)失調(diào)綜合征，血氨增高是肝性腦病的主要病因。肝性腦病是肝功能受損或急性肝衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥，是肝病患者死亡原因之一[15]。Dwivedi等[16]發(fā)現(xiàn)，肝性腦病可以作為孕晚期時(shí)發(fā)生AFLP的預(yù)測(cè)因素，這與本研究一致。本研究發(fā)現(xiàn)，PLT和Fg減少是是AFLP患者死亡的危險(xiǎn)因素，PLT每減少1個(gè)單位(10×109/L)，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.1倍。有報(bào)道稱指出，孕晚期大約有1%的孕產(chǎn)婦出現(xiàn)PLT降低，AFLP是孕晚期PLT降低的常見(jiàn)原因[17]。PLT水平低于20×109/L是孕產(chǎn)婦出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血的重要診斷因素，而所有DIC孕婦中大約8%的病因?yàn)锳FLP[18]。彌散性血管內(nèi)凝血也是AFLP患者死亡的病因之一[19]，因此PLT降低對(duì)AFLP患者死亡的預(yù)測(cè)作用可能與其有關(guān)，而本研究中并未進(jìn)行探討，這是本研究的局限性之一。本研究還發(fā)現(xiàn)，PT增高是影響AFLP患者死亡預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Meng等[20]研究一致，但是既往也有研究發(fā)現(xiàn)PT與AFLP患者的預(yù)后無(wú)關(guān)[3]，這可能與隨訪時(shí)間、樣本量和病情嚴(yán)重程度等有關(guān)。本研究中，雖然單因素分析發(fā)現(xiàn)，典型超聲征像、INR和ATPP與患者死亡預(yù)后有關(guān)，但是Logistic多因素分析并未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而這些因素在既往研究中被證實(shí)是有差異的[20-21]，因此需要未來(lái)進(jìn)一步探討。

綜上所述，本研究對(duì)符合Swansea 診斷標(biāo)準(zhǔn)的80例AFLP患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)AFLP無(wú)特異性前驅(qū)癥狀，病情較重。肝性腦病、終止妊娠超過(guò)1周、PLT(<81.51×109/L)、Fg(<0.78g/L)和PT(>22.89s)是AFLP患者死亡預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上應(yīng)該針對(duì)這些因素進(jìn)行早期防治，以改善患者的預(yù)后。