李春輝，吳安華

(中南大學湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，湖南 長沙 410008)

人腸道病毒(Human enterovirus, HEV)屬小RNA病毒科(Picornaviridae)中的腸道病毒屬，是重要的人類致病原，作為普通的機會性感染病原體可感染各年齡人群，但嬰幼兒的發(fā)病率明顯高于成人。HEV的傳染性較強，可引起流行和暴發(fā)，導(dǎo)致感染者的發(fā)病和死亡。HEV包括脊髓灰質(zhì)炎病毒(Poliovirus)、A組柯薩奇病毒(Coxsackie virus A)、B組柯薩奇病毒(Coxsackie virus B)、?？刹《?Echovirus, EchoV)及新型腸道病毒，可導(dǎo)致腦(膜)炎、支氣管炎、心肌炎、手足口病、弛緩性麻痹、1型糖尿病等疾病。其中由EchoV導(dǎo)致的感染較重，特別是新生兒在醫(yī)院獲得的感染，往往導(dǎo)致暴發(fā)流行。新生兒可通過胎盤、產(chǎn)道或出生后獲得感染，可因母親、醫(yī)護人員等導(dǎo)致交叉感染，在新生兒病房暴發(fā)流行， 絕大多數(shù)致死性腸道病毒感染是由EchoV 11所致[1-2]。近年來，我國由EchoV引起的感染暴發(fā)疫情時有發(fā)生，傳染性強。2019年廣東某醫(yī)院發(fā)生的新生兒EchoV感染，導(dǎo)致5例致死性病例，后果嚴重，影響力極大。目前，尚未見針對EchoV感染的疫苗，一旦發(fā)現(xiàn)疑似EchoV感染的患兒，應(yīng)及時進行病原學檢測，采取有效措施，早隔離并積極治療患兒。若發(fā)生醫(yī)院感染暴發(fā)，應(yīng)在積極治療患兒的同時進行流行病學調(diào)查，尋找導(dǎo)致感染暴發(fā)的原因。 各級醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)務(wù)工作者，需高度重視該疾病的相關(guān)信息，做好感染診治及醫(yī)院感染防控工作。在以后的研究中要探索病毒在人群中的傳播規(guī)律，爭取早日實現(xiàn)腸道病毒計劃免疫。此文對EchoV感染特征及醫(yī)院感染防控要點進行綜述，以期為EchoV感染診治及醫(yī)院感染防控工作提供幫助。

1 EchoV病原學特點及流行病學

1.1 EchoV病原特點 EchoV是小核糖核酸病毒科中HEV的成員，構(gòu)成最大的HEV亞組，由29種血清型組成。 EchoV是常見的人類病原體，可引起一系列疾病，從輕微的發(fā)熱到嚴重的、可能致命的疾病，如無菌性腦膜炎、腦炎、癱瘓、心肌炎等[3]。在所有年齡段的人群中均可致病，可導(dǎo)致地方性流行和暴發(fā)。術(shù)語“ECHO”病毒表示“enteric cytopathic human orphan”，翻譯為“腸道細胞病變?nèi)祟惞聝骸辈《荆ㄟ^人與人之間的傳播反映病毒的腸道傳播特點。

EchoV最初被分為34種血清型，隨著研究進展，目前EchoV 10已被重新分類為呼腸孤病毒1，EchoV 28被重新分類為為鼻病毒1，現(xiàn)在認為EchoV 9與柯薩奇病毒A23相同。EchoV 22和23已被重新分類為細小病毒屬的成員，而EchoV 34是柯薩奇病毒A24的變體[4]，目前EchoV共有31或32型。不同血清型導(dǎo)致的疾病具有不同的臨床表現(xiàn)，血清型的變化和相同亞型的基因型變異可能與大規(guī)模暴發(fā)相關(guān)[5]。

EchoV是具有二十面體構(gòu)型的小的無包膜病毒。衣殼包含由4種蛋白質(zhì)VP1～VP4組成的60個亞基。這些蛋白質(zhì)在確定宿主范圍和趨向性，以及將RNA基因組呈遞至宿主細胞的細胞質(zhì)方面發(fā)揮重要作用。在很寬的pH范圍內(nèi)(3～10),EchoV均具有感染性，且對乙醚和乙醇具有抗性。

1.2 EchoV感染流行病學 EchoV在世界各國均有病例報道，無種族特異性。EchoV感染率隨季節(jié)、地理位置以及抽樣人口的年齡和社會經(jīng)濟狀況而變化，較低社會經(jīng)濟群體的感染歸因于過度擁擠的生活條件和不良的衛(wèi)生條件。在熱帶氣候中全年都會發(fā)生感染，在溫帶氣候中，感染在夏季和初秋期間更為普遍，如我國南方地區(qū)。發(fā)病率與性別有一定關(guān)系，但原因不明，感染后男性出現(xiàn)癥狀的風險更高，達50%[6]。其中無菌性腦膜炎，男孩幾乎是女孩的兩倍。懷孕期間的EchoV感染很常見，有病例報告描述了出生后不久的垂直傳播，可能產(chǎn)生嚴重后果[7]。另外，年齡也有一定相關(guān)性，世界衛(wèi)生組織(WHO)報告的四分之三的腸道病毒感染(包括EchoV)發(fā)生在15歲以下的兒童。在美國，1歲以下嬰兒的發(fā)病率遠超過年齡較大的兒童和成人[8]。美國國家腸道病毒監(jiān)測系統(tǒng)(NESS)報告，2014—2016年D68是最常報告的EchoV類型，其次是EchoV 30、柯薩奇病毒A6、EchoV 18和柯薩奇病毒B3[9]。泰國一所醫(yī)院報告了由EchoV 11導(dǎo)致的手足口病醫(yī)院感染暴發(fā)[10]。 2018年我國多個地區(qū)報道了EchoV 30導(dǎo)致的病毒性腦炎流行病例[11-14]。2006—2010年在消滅脊髓灰質(zhì)炎急性弛緩性麻痹(acute flaccid paralysis，AFP) 病例監(jiān)測工作中，從15 歲以下AFP 病例的糞便標本中分離到大量的非脊髓灰質(zhì)炎腸道病毒，對四川省AFP 病例標本中分離到的非脊髓灰質(zhì)炎腸道病毒進行分型，發(fā)現(xiàn)EchoV 11 是其中的優(yōu)勢流行株之一[6]。

2 EchoV感染傳播途徑及致病機制

EchoV感染主要通過糞-口途徑傳播，也可經(jīng)飛沫傳播和黏膜接觸傳播，宿主易感性取決于特定細胞膜受體蛋白的存在。衰變加速因子(decay-accelerating factor, DAF)可能是一種主要的EchoV受體，可結(jié)合多種EchoV血清型，包括7、11、12、20、21、29和33型。EchoV血清型1和8結(jié)合晚期抗原(very late antigen, VLA)整合素分子的α2亞基。最近研究[15]發(fā)現(xiàn)，新生兒Fc受體(neonatal Fc receptor, FcRn)(上皮細胞主動轉(zhuǎn)運免疫球蛋白 IgG 的受體)可能與新生兒對EchoV感染的易感性有關(guān)。 原發(fā)感染后，病毒外排最長持續(xù)時間咽部為3～4周，腸道為5～6周。在胃腸道中病毒進入和初始復(fù)制的確切位點尚不確定，但研究已經(jīng)證實腸黏膜M細胞(一種免疫細胞)中存在EchoV?；啬c淋巴組織在攝入后1～3 d內(nèi)顯示EchoV復(fù)制，復(fù)制后EchoV擴散到區(qū)域淋巴結(jié)并引起亞臨床短暫病毒血癥，隨后病毒擴散到網(wǎng)狀內(nèi)皮組織，包括肝、脾、骨髓和遠端淋巴結(jié)。感染的次要部位包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、脾、骨髓、心臟和肺。超過90%的EchoV感染是無癥狀的。當疾病發(fā)生時，癥狀從發(fā)熱到嚴重的疾病表現(xiàn)，取決于宿主年齡、性別、免疫狀態(tài)和病毒亞組的血清型[16]。

3 EchoV感染臨床表現(xiàn)

50%～80%的EchoV感染患者表現(xiàn)為無癥狀，最常見的表現(xiàn)是非局灶性、無癥狀的發(fā)熱性疾病。疾病可由任何EchoV血清型引起，臨床癥狀上與許多其他腸道病毒感染無法區(qū)分。見表1。

表1 EchoV及其他腸道病毒不同亞型導(dǎo)致的疾病種類或臨床癥狀

3.1 急性無菌性腦膜炎 最常見的血清型是B組柯薩奇病毒血清型2～5和EchoV 4、6、9、11、16和30型。無菌性腦膜炎最常與EchoV 30感染有關(guān)[3]。急性無菌性腦膜炎表現(xiàn)為在沒有細菌或真菌感染的情況下有腦膜刺激癥和腦脊液(CSF)細胞增多癥的體征和癥狀。 CSF細胞計數(shù)通常為10～500/μL，并且可能早期顯示中性粒細胞占優(yōu)勢，但易轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨图毎純?yōu)勢[16]。 起病可能是漸進的或突然的。 EchoV腦膜炎可能具有雙相模式，發(fā)熱和肌痛伴臨床退熱，隨后又出現(xiàn)發(fā)熱和頭痛，預(yù)示著腦膜炎的發(fā)生。腦膜炎癥狀從輕微到嚴重不等，只有約三分之一的患者表現(xiàn)出Kernig和Brudzinski征。據(jù)報道，5%～10%的病例可能出現(xiàn)高熱驚厥、嗜睡、昏迷和運動障礙等并發(fā)癥，并可能與腦炎型疾病重疊。與年輕患者相比，成年人可能會經(jīng)歷更長時間的發(fā)熱和疾病過程，而癥狀嚴重的患者可能會在1～2周內(nèi)喪失正?；顒幽芰16]。

3.2 腦炎 腦炎發(fā)生非常罕見，柯薩奇病毒類型A9、A10、B2和B5，EchoV 4、5、9、11和19型，以及腸道病毒(EV)71、75、76和89是最常報告的血清型。癥狀包括昏睡、嗜睡、性格改變、癲癇發(fā)作、麻痹和昏迷[17]。

3.3 皰疹性咽峽炎 一種典型的、泡狀的、涉及扁桃體窩和軟腭的口腔黏膜病變，此病通常夏季容易發(fā)生暴發(fā)流行。發(fā)病兒童通常年齡小于10歲，青少年和年輕人中較少見該病。癥狀包括體溫升高、咽炎和吞咽困難，伴有非持續(xù)性嘔吐、肌痛和頭痛，其中咽痛和吞咽困難是突出癥狀。A組柯薩奇病毒(血清型1～10、16和22)最常見于皰疹性咽峽炎的患者。其他較不常見的分離血清型，包括B組柯薩奇病毒1～5和EchoV 3、6、9、16、17、25和30。

3.4 呼吸系統(tǒng)疾病 與許多EV相似的EchoV可能與發(fā)熱性疾病(所謂的夏季流行性感冒)有關(guān)，伴有咽痛、咳嗽或鼻炎，EchoV 11可與喉炎相關(guān)。血清型EchoV 11是呼吸系統(tǒng)疾病最可能的原因。

3.5 皮疹 與其他EV感染相比，EchoV感染更易出現(xiàn)皮疹?？梢允前咔鹫睢⒙檎顦?、黃斑、瘀點或丘疹樣膿皰。風疹樣皮疹相關(guān)的血清型包括柯薩奇病毒A9和EchoV 2、4、11、19和25。囊泡皰疹樣疹與柯薩奇病毒A9和EchoV 11有關(guān)。

3.6 流行性胸膜炎 胸膜痛的特征是突然發(fā)熱和涉及肋間肌肉的劇烈疼痛痙攣，疼痛通常很難定位，嚴重程度個體差異很大。疼痛還可能涉及腹肌，類似急腹癥，通常影響老年人，兒童的病程較輕，疼痛劇烈但具有自限性，大多數(shù)患者在一周內(nèi)恢復(fù)，約25%可能在第一次發(fā)作后一個月內(nèi)復(fù)發(fā)。

3.7 麻痹和其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 EchoV引起的麻痹性疾病通常不如脊髓灰質(zhì)炎病毒相關(guān)的麻痹突出。肌無力比弛緩性麻痹更常見，通常不是永久性的。顱神經(jīng)受累，通常表現(xiàn)為動眼神經(jīng)麻痹。散發(fā)性運動麻痹的散發(fā)病例與EchoV 6和9有關(guān)。較少涉及的血清型包括EchoV 1～4、7、11、14、16～18和30[18]。部分EchoV 2、5、11、18、19、25和30 感染表現(xiàn)為橫貫性脊髓炎[19]。

3.8 心肌/心包疾病 心肌炎通常與上呼吸道感染有關(guān)，可能發(fā)生在任何年齡，但在青少年和年輕人中似乎尤為突出。男性受到的影響是女性的兩倍。在多數(shù)情況下，常見癥狀包括呼吸急促、胸痛、發(fā)熱和乏力。

4 實驗室檢查

4.1 血常規(guī) 白細胞計數(shù)(WBC)可正常或輕度升高。

4.2 病毒分離 細胞培養(yǎng)分離病毒是EchoV感染的主要實驗室診斷方法，不同血清型之間分離率有所不同?？梢酝ㄟ^分離血液、CSF、組織或心包液中的病毒證實診斷，咽部和糞便培養(yǎng)可能有幫助，但無法確認診斷，因為無癥狀腸道脫落可在急性感染后持續(xù)數(shù)周，多部位采樣可增加細胞培養(yǎng)陽性率。

4.3 血清學 目前，用血清型特異性免疫反應(yīng)測定較常見的EV抗體。ELISA法測定特異性IgM抗體陽性，或感染極期與恢復(fù)期雙份血清IgG抗體滴度4倍以上增加有助于診斷。但EchoV感染的血清學檢測價值有限，取決于急性期和恢復(fù)期的抗體滴度，并且不是特異性的，單個抗體結(jié)果通常無意義，獲取結(jié)果緩慢。

4.4 分子生物學技術(shù) 目前，PCR反應(yīng)廣泛用于臨床標本檢測EV-RNA， 尤其在檢測CSF、呼吸道分泌物和尿中EV時，比培養(yǎng)更敏感。由于糞便中某些物質(zhì)抑制PCR反應(yīng)，故糞便標本陽性率低。

4.5 其他 (1)影像學。由于心包積液或心臟擴張，約50%的病例中心肌炎導(dǎo)致胸部X線片上的心臟輪廓增大。(2)超聲心動圖?？纱_認是否存在急性心室擴張，心臟射血分數(shù)降低或心包積液。(3)心電圖。心包炎和心肌炎會產(chǎn)生心電圖改變，包括ST段抬高或非特異性ST段和T波異常。嚴重的心肌疾病可能導(dǎo)致Q波、室性快速性心律失常和所有程度的心臟傳導(dǎo)阻滯。(4)組織學。在心肌炎中，病毒在胃腸道或呼吸道中復(fù)制后的病毒血癥期間到達心臟。小鼠模型實驗研究表明病毒復(fù)制發(fā)生在肌細胞中。當復(fù)制病毒不再存在于心臟中時，慢性炎癥反應(yīng)持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，有研究者認為晚期炎癥反應(yīng)是由于病毒誘導(dǎo)的細胞毒性T淋巴細胞對心肌細胞的損傷。

5 EchoV感染診斷

依據(jù)流行病學資料，完整的病史評估，結(jié)合上述實驗室檢查可進行診斷，包括分離培養(yǎng)到EchoV，血清學檢測特異性IgM抗體陽性或感染極期與恢復(fù)期雙份血清IgG抗體滴度4倍以上增加，分子生物學檢測到EchoV-RNA以及組織病理學特征。

6 EchoV感染治療

治療EchoV感染無具體的抗病毒治療方法，大多數(shù)EchoV感染是自限性的，不需要特殊治療，對癥支持治療是關(guān)鍵。 Pleconaril是一種對大多數(shù)EV具有體外活性的制劑，臨床試驗中對其進行了評估，但尚未被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用作抗病毒制劑[20-21]，其作用機制為結(jié)合VP1蛋白[22]。靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)已被用于治療持續(xù)性EchoV感染的免疫功能低下患者，但 IVIG在嚴重感染中的作用尚未經(jīng)過充分的臨床驗證。

7 EchoV醫(yī)院感染防控措施

EchoV感染的危害主要在于易導(dǎo)致醫(yī)院感染暴發(fā)流行，需引起高度警惕。目前，尚未見針對EchoV感染的疫苗。一旦發(fā)現(xiàn)疑似EchoV感染的患兒，應(yīng)及時進行病原學檢測，采取有效措施，早隔離并積極治療患兒，若發(fā)生醫(yī)院感染暴發(fā)，應(yīng)在積極治療患兒的同時進行流行病學調(diào)查，尋找導(dǎo)致感染暴發(fā)的原因。

EchoV在結(jié)構(gòu)上是一種無包膜病毒，可以在包括玻璃和棉織物在內(nèi)的家用物品上保持活性，持續(xù)時間2～12 d，甚至更長，特別是在有機材料，灰塵和大腸菌群的存在下存活時間更長[23]。在海水和淡水中，EchoV分別將感染性維持在數(shù)天至數(shù)周，最長達8周，渾濁度和懸浮固體物質(zhì)是影響其生存力的因素[24]，因此，水的處理十分重要。在醫(yī)院，環(huán)境表面消毒十分重要，EchoV對乙醚和乙醇有抵抗性，關(guān)于消毒劑的選擇可參考《醫(yī)療機構(gòu)消毒技術(shù)規(guī)范》(2015版)選擇合適的消毒劑。美國疾病控制與預(yù)防中心(CDC)官方網(wǎng)站報道，對EchoV，采用含有效氯0.48～0.52 mg/L的消毒劑，接觸時間為1.8 min，病毒失活率為99%[25]。

鑒于EchoV的糞-口傳播途徑，強調(diào)手衛(wèi)生和隔離的重要性，是控制感染播散，切斷感染傳播途徑的最重要措施。 為預(yù)防醫(yī)院新生兒EchoV感染，特別是在新生兒病房的流行，建議做好如下隔離措施：(1)入院時高度懷疑EchoV感染的患兒未確診前即給予隔離，疑似病例與確證病例需要分開隔離，條件需符合《醫(yī)院隔離技術(shù)規(guī)范》(2012版)的要求；(2)接觸患兒皮膚、黏膜等可復(fù)用的器械、器具及物品應(yīng)當專人專用，用后需徹底消毒/滅菌；(3)患兒的奶瓶、奶嘴及其他物品需要單獨使用，一用一消毒或滅菌；(4)患兒糞便單獨處理，防止交叉污染；(5)加強母乳接收、儲存與配方奶使用的管理，防止交叉污染；(6)醫(yī)務(wù)人員接觸患兒前后洗手，必要時戴橡膠手套，穿隔離衣；(7)隔離單元物體表面和地面每天使用有效消毒劑擦拭；(8)新生兒EchoV感染者、患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)后，仍可在糞便中檢測到病毒，仍具有傳染性，隔離時間應(yīng)大于5～6周，預(yù)防交叉感染。

8 小結(jié)

在我國EV導(dǎo)致的感染包括由EchoV導(dǎo)致的無菌性腦膜炎及相關(guān)疾病，不屬于法定報告?zhèn)魅静。瑫r也缺乏較全面的流行病學資料，但近年來EchoV所致疾病呈上升趨勢，各地區(qū)疾病預(yù)防與控制中心調(diào)查發(fā)現(xiàn)，EchoV感染呈現(xiàn)地區(qū)流行趨勢，除社區(qū)獲得性感染發(fā)病率升高外，還導(dǎo)致了醫(yī)院感染暴發(fā)，后果嚴重。因此，各級醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)務(wù)工作者，需高度重視該疾病的相關(guān)信息，做好感染診治及醫(yī)院感染防控工作。在以后的研究中要探索病毒在人群中的傳播規(guī)律，爭取早日實現(xiàn)腸道病毒計劃免疫。