趙曉雪 王寶江 王晶 唐亮

隨著我國(guó)居民生活方式的變化，急性冠脈綜合征（ACS）的患病率逐年上升，與血脂代謝紊亂、局部非特異性炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)。他汀類藥物除了有降脂作用，還具有抑制炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能、抗動(dòng)脈粥樣硬化及穩(wěn)定斑塊等多種非調(diào)脂作用[1]，能有效降低心血管事件及全因死亡率，現(xiàn)已成為治療冠心病的基石。2013年美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）與美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布的控制膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險(xiǎn)指南中，推薦中高強(qiáng)度的他汀治療[2]。因此，藥物劑量相關(guān)的不良反應(yīng)也更加受到關(guān)注。瑞舒伐他汀作為一種強(qiáng)效的新型他汀類藥物，其降脂療效確切，但有報(bào)道其有肝損害、升高血糖等不良反應(yīng)[3]。本研究旨在探討瑞舒伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者的血脂（LDL）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等指標(biāo)的影響，并評(píng)價(jià)其安全性及對(duì)預(yù)后的影響，為急性冠脈綜合征患者的臨床治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料隨機(jī)選擇2015年1月～2016年8月我院心內(nèi)科ACS患者共94例。隨機(jī)分為對(duì)照組（n=30），A組（n=30）和 B組（n=34）。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2007年我國(guó)冠心病相關(guān)指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4，5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前1個(gè)月內(nèi)有他汀類藥物用藥史者；②入院后聯(lián)用其他易導(dǎo)致肝功能異常藥物者；③肝腎功能異常者；④受試藥物過敏者；⑤精神病者；⑥未遵醫(yī)囑退出研究者；⑦病歷資料不全，數(shù)據(jù)缺失者。三組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組患者一般資料比較[n（%）]

1.2 方法三組均常規(guī)藥物治療，包括雙聯(lián)抗血小板藥物阿司匹林及氯吡格雷、抗凝藥物依諾肝素、ACEI或ARB類藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類、鈣離子拮抗劑等，部分患者行冠脈造影及經(jīng)皮冠脈介入治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予辛伐他汀20mg/d，A組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀10mg/d，B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀20mg/d。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1 血液檢測(cè) 三組患者分別于入院時(shí)、治療4周及治療1年，各抽取1次外周靜脈血。抽血前受檢者禁食12h以上，取清晨肘靜脈血5ml，經(jīng)離心處理后，取上層血清。于我院檢驗(yàn)科生化室在全自動(dòng)生化分析儀上（MODULAR自動(dòng)生化分析儀）檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、心肌酶（CK-MB）、肝功（ALT）、空腹血糖等指標(biāo)。采用免疫比濁法測(cè)定C反應(yīng)蛋白（CRP）。試劑盒購(gòu)自上海杰美基因。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定血清TNF-α，試劑盒由R&D提供。操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3.2 IMT檢測(cè) 三組患者分別于入院時(shí)、治療4周及治療1年，采用德國(guó)SIEMEN630型彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量IMT。掃描頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈長(zhǎng)軸及短軸，于雙側(cè)頸總動(dòng)脈分叉端下1cm處分別測(cè)取心室舒張期血管管腔內(nèi)膜至中膜和外膜之間的距離，測(cè)取3個(gè)心動(dòng)周期，計(jì)算平均值作為IMT。

1.3.3 心血管事件 隨訪1年，觀察三組患者心血管事件（心源性死亡、非致死性心肌梗死、再發(fā)心絞痛）發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同時(shí)間血清LDL、IMT、CK-MB、肝功能異常發(fā)生率比較三組患者治療前LDL和IMT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，三組患者LDL和IMT水平均較治療前明顯下降，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組在治療后相同時(shí)間點(diǎn)組間比較LDL變化存在顯著差異（P＜0.05），其中B組患者LDL水平下降最明顯。對(duì)照組和A組在治療后相同時(shí)間點(diǎn)組間比較IMT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但兩者治療后相同時(shí)間點(diǎn)的IMT均高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組患者治療前血清CK-MB和肝功能異常發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。第4周時(shí)，三組間比較CK-MB變化存在顯著差異（P＜0.05），其中B組患者血清CK-MB水平下降最明顯。1年時(shí)，三組間比較CK-MB水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組在治療后相同時(shí)間點(diǎn)組間肝功能異常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同時(shí)間LDL、IMT、CK-MB及肝功能異常發(fā)生率比較（±s）

表2 不同時(shí)間LDL、IMT、CK-MB及肝功能異常發(fā)生率比較（±s）

注：與入院時(shí)比較，△P＜0.05；與 B 組同時(shí)間比較，#P＜0.05

組別 時(shí)間 LDL（mmol/L）肝功能異常發(fā)生率[n（%）]對(duì)照組 入院 3.45±0.78 1.68±0.24 168.35±4.48 0（0）治療4周 2.98±0.63△ 1.45±0.22△#24.91±2.46 3（10.0）治療1年 2.47±0.82△ 0.93±0.26△#16.73±3.38 1（3.3）A組 入院 3.72±0.32 1.57±0.16 162.71±3.42 1（3.3）治療4周 2.47±0.71△ 1.33±0.24△#21.76±2.87 2（6.6）治療1年 2.04±0.55△ 0.91±0.25△#16.21±2.94 2（6.6）B組 入院 3.56±0.67 1.66±0.21 164.76±3.86 0（0）治療4周 2.16±0.31△ 1.20±0.16△ 18.23±3.18 3（10.0）治療1年 1.68±0.62△ 0.71±0.22△ 16.28±2.65 1（3.3）IMT（mm）CK-MB（U/L）

2.2 不同時(shí)間血清空腹血糖、CRP、TNF-α水平變化比較三組患者治療后空腹血糖水平均有所升高，但無論組內(nèi)還是同時(shí)期組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。三組患者治療前CRP和TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。使用不同劑量他汀治療后，三組患者CRP和TNF-α水平均較治療前明顯下降，組內(nèi)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組和A組在治療后相同時(shí)間點(diǎn)組間比較CRP和TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但兩者治療后相同時(shí)間點(diǎn)的CRP和TNF-α水平均高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3 三組患者心血管事件比較隨訪1年后，對(duì)照組和A組的心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但兩者均高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同時(shí)間空腹血糖、CRP、TNF-α及主要心血管事件發(fā)生率的比較（±s）

表3 不同時(shí)間空腹血糖、CRP、TNF-α及主要心血管事件發(fā)生率的比較（±s）

注：與入院時(shí)比較，△P＜0.05；與 B組同時(shí)間比較，#P＜0.05

組別 時(shí)間 空腹血糖（mmol/L）MACE[n（%）]對(duì)照組 入院 6.51±3.22 1.97±0.52 29.38±4.42 4（13.33）CRP（ng/ml）TNF-α（ng/L）治療 4 周 6.63±2.41 1.52±0.66#△ 26.17±4.82#△治療 1 年 6.82±2.30 1.26±0.15#△ 22.54±3.97#△A組 入院 6.44±3.34 1.99±0.66 28.97±4.58治療 4 周 6.83±1.81 1.54±0.31#△ 25.23±4.70#△治療 1 年 6.91±1.44 1.27±0.35#△ 22.43±4.24#△B組 入院 6.13±3.63 1.96±0.53 29.62±4.39 5（16.67）治療4周 6.68±2.61 1.37±0.80△ 24.46±3.74△治療1年 6.76±1.81 1.03±0.27△ 20.13±3.51△2（5.88）

3 討論

本研究結(jié)果表明，給予大劑量瑞舒伐他?。?0mg/d）治療，與對(duì)照組和小劑量瑞舒伐他汀組（10mg/d）比較，能有效降低血脂、IMT以及血清相關(guān)炎癥因子水平，具有升高血糖的傾向，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)大劑量瑞舒伐他汀短期內(nèi)可以迅速降低血清CK-MB水平，有利于保護(hù)ACS患者的心肌，恢復(fù)心功能，改善預(yù)后。長(zhǎng)期并未增加橫紋肌溶解或肝功能異常的發(fā)生率，且能降低主要心血管事件發(fā)生率。

現(xiàn)有的研究顯示，高脂血癥是ACS的危險(xiǎn)因素之一。他汀類藥物是目前治療高脂血癥的有效藥物。最近發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析顯示，每降低1mmol/L的LDL就可以降低21%的主要血管事件發(fā)生率，心血管相關(guān)病死率就會(huì)降低12%[6，7]。本研究結(jié)果表明，瑞舒伐他汀具有顯著的降低血脂的作用，且降血脂作用呈劑量相關(guān)性。該結(jié)果與資料報(bào)道是一致的，顯示ACS患者服用瑞舒伐他汀后，預(yù)防心血管疾病方面獲益更多。

ACS發(fā)生的主要原因是冠狀動(dòng)脈內(nèi)的不穩(wěn)定斑塊破裂，繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致血管完全或不完全堵塞。而炎癥反應(yīng)則是導(dǎo)致斑塊破裂的關(guān)鍵因素之一。CRP作為炎癥標(biāo)志物，在預(yù)測(cè)斑塊穩(wěn)定性上有較高的敏感性[8，9]，是冠心病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。炎癥因子TNF-α主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可以作用于血管平滑肌細(xì)胞的膠原合成酶，使膠原纖維合成減少，降解增多，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊更易破裂[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α水平與動(dòng)脈粥樣硬化程度相關(guān)[11]。近年研究發(fā)現(xiàn)[12]，他汀類藥物可通過多種抗炎途徑抑制炎性因子的產(chǎn)生，從而起到延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、穩(wěn)定粥樣斑塊的作用。本研究顯示大劑量的瑞舒伐他汀能更好地降低血清炎癥因子水平，從而阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

研究表明，冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣硬化的同時(shí)頸動(dòng)脈也發(fā)生病變，兩者具有相似的病理生理基礎(chǔ)和相同的發(fā)病機(jī)制，為便于檢測(cè)，所以通過對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的觀察可以間接反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病變情況[13]。頸動(dòng)脈IMT增加0.163mm，急性心肌梗死的發(fā)生危險(xiǎn)就增加43%[14]。本研究發(fā)現(xiàn)ACS患者頸動(dòng)脈IMT都普遍偏高，說明ACS患者存在全身動(dòng)脈粥樣硬化情況，治療后瑞舒伐他汀高劑量組患者IMT普遍下降，與治療前比較有顯著差異且呈現(xiàn)出劑量相關(guān)性。說明瑞舒伐他汀通過降脂、抗炎等多種途徑抗動(dòng)脈硬化，從而穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

一直以來他汀類藥物的安全性備受國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)生及研究者的關(guān)注。2015年，ADA明確指出應(yīng)用他汀類藥物所帶來的心血管保護(hù)作用遠(yuǎn)高于其可能導(dǎo)致新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)ACS患者仍建議積極使用他汀類藥物治療。近年他汀類藥物對(duì)血糖及HbA1c的影響受到廣大臨床醫(yī)師的重視。本實(shí)驗(yàn)評(píng)估了不同劑量他汀類藥物誘發(fā)新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。三組患者口服辛伐他汀和不同劑量瑞舒伐他汀后空腹血糖（FBG）均略有上升，但治療前后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這可能與實(shí)驗(yàn)病例過少、觀察時(shí)間較短、ACS患者生活方式的改變等原因有關(guān)。CK、CK-MB、TNT等心肌酶學(xué)指標(biāo)的水平可反映心肌損傷的情況。三組患者服用他汀類藥物期間，4周后瑞舒伐他汀高劑量組患者血清CK-MB水平明顯下降，有利于減少心肌壞死范圍，保護(hù)心功能。治療1年后，三組患者CK-MB水平未見明顯差異，未發(fā)生與他汀類藥物相關(guān)的肌痛現(xiàn)象。既往大量臨床試驗(yàn)和長(zhǎng)期臨床實(shí)踐均表明他汀類藥物安全性良好，罕見嚴(yán)重肝損傷病例[15]。然而，他汀類藥物治療過程中無癥狀性肝酶增高現(xiàn)象比較常見，其潛在肝毒性引人關(guān)注。已有實(shí)驗(yàn)比較了不同劑量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對(duì)肝功能的影響，結(jié)果均提示無顯著差異[16～18]，與本研究結(jié)果相似?？梢?，不同劑量的瑞舒伐他汀所造成的肝損害沒有大的差別，大部分患者均能耐受治療。但用藥期間仍建議監(jiān)測(cè)肝功能及血糖、肌酸激酶等相關(guān)指標(biāo)，密切觀察病情變化，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時(shí)停用或減量，避免或減少副作用的發(fā)生。而且與小劑量瑞舒伐他汀相比，大劑量瑞舒伐他汀能減少患者主要心血管事件的再發(fā)。

大劑量的瑞舒伐他汀具有更好的降脂、抗炎、逆轉(zhuǎn)斑塊的作用，且所致的肝損害、肌病、血糖升高與小劑量瑞舒伐他汀和對(duì)照組比較，未見明顯差異，且可減少主要心血管事件的再發(fā)。用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)患者具體情況，具體定制給藥劑量，遵循個(gè)體化治療原則，并在給藥過程中監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，及時(shí)調(diào)整劑量，提高用藥的安全性。