脫廣鑫 龐瑤 王文昊 朱曉磊 朱自江

食管癌根治術(shù)后吻合口瘺是影響院內(nèi)病死率和術(shù)后生活質(zhì)量的主要并發(fā)癥之一[1]。 據(jù)報(bào)道，目前吻合口瘺的發(fā)生率高達(dá)50%[2]，病死率高達(dá)30%～60%[3-5]。Peracchia等[6]研究發(fā)現(xiàn)，吻合口瘺的危險(xiǎn)因素主要包括血液供應(yīng)不足、吻合口部位張力過大以及吻合口失去漿膜層。研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，大網(wǎng)膜可以分泌血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)誘導(dǎo)新生血管形成，同時(shí)有局限惡性炎癥的作用，這些特征可以在吻合口周圍形成一個(gè)合適愈合的環(huán)境。但是，使用網(wǎng)膜包裹吻合口也有一定風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)榇缶W(wǎng)膜需要胃網(wǎng)膜右動脈供血，這可能會影響到管狀胃的血液供應(yīng)。有研究[7-8]曾報(bào)道動物和人體模型中大網(wǎng)膜壞死的案例。目前，還沒有足夠的證據(jù)能夠表明食管癌根治術(shù)后吻合口周圍需要大網(wǎng)膜包裹。因此，本研究薈萃分析了食管癌根治術(shù)后使用大網(wǎng)膜包裹吻合口與未行網(wǎng)膜包裹吻合口對吻合結(jié)果的影響。

資料與方法

一、 文獻(xiàn)檢索

在Medline、EMBASE和Cochrane圖書館3個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。使用的檢索詞主要包括：omentum*、omental、omentoplasty、esophagus、esophagostomy、esophagoplasty、oesophagostomy、esophagostomies、anastomotic Leak*、anastomotic leakage*(*表示匹配的數(shù)量不受限制)。通過充分閱讀納入文章和已發(fā)表的會議論文及其參考資料，以確定進(jìn)一步的相關(guān)研究。

二、 納入標(biāo)準(zhǔn)

兩名研究者分別評估擬納入的文章標(biāo)準(zhǔn)；如果存在異議，通過協(xié)商達(dá)成一致。納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于食管癌根治術(shù)后使用網(wǎng)膜包裹與未行網(wǎng)膜包裹吻合口的所有比較類文章；②主要或次要結(jié)局指標(biāo)包括吻合口瘺；③足夠大的樣本量(樣本量>100)；④文章僅限于2000年后出版；⑤文章以英文發(fā)表。

三、 數(shù)據(jù)提取與分析

提取符合條件的研究數(shù)據(jù)，使用Jadad表文章的質(zhì)量。從納入文章中提取的信息包括患者的基本信息特征(例數(shù)、年齡、性別、腫瘤分期和術(shù)前化療情況)、手術(shù)技術(shù)細(xì)節(jié)(吻合位置、吻合方法和評估泄漏的方案)和術(shù)后結(jié)局指標(biāo)(吻合口瘺、吻合口狹窄、院內(nèi)病死率和住院時(shí)間)。

四、 薈萃分析

從符合條件的文章中提取并合并數(shù)據(jù)。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)、相對風(fēng)險(xiǎn)(relative risk，RR)和風(fēng)險(xiǎn)差(risk difference，RD)；連續(xù)性變量采用加權(quán)平均差(weighted mean difference，WMD)；各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。對于每個(gè)結(jié)局指標(biāo)，如果使用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的結(jié)果相似，則結(jié)果只報(bào)告OR值；如果不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的結(jié)果不同，則需要根據(jù)數(shù)據(jù)的特征選擇分析方法，并報(bào)告相應(yīng)的結(jié)果[9]。本研究使用BoxePierce檢驗(yàn)(Q統(tǒng)計(jì))和I2統(tǒng)計(jì)來評估研究中的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性。Q統(tǒng)計(jì)量的P<0.1或I2> 50%表示存在異質(zhì)性[10]。根據(jù)吻合口位置(胸腔內(nèi)或頸部)、吻合方法(手動或機(jī)械)和術(shù)前化療情況(化療或未化療)進(jìn)行亞組分析探討異質(zhì)性來源。采用Der Simonian和Laird描述的隨機(jī)效應(yīng)模型確定匯總結(jié)果測量值[11]；采用Review Manager V5.3(Cochrane Collaboration，Oxford，UK)軟件分析數(shù)據(jù)。

五、 特別說明

Sepesi等[12]的研究中有84%的患者接受了術(shù)前化療，Ye等[13]研究的患者均接受了術(shù)前化療，其他4篇文章[14-17]的患者均未接受術(shù)前化療。Sepesi等[12]的研究未按術(shù)前化療與否對患者進(jìn)行分組，無法得知兩組情況，且化療患者占84%，意味著絕大對數(shù)患者進(jìn)行了術(shù)前化療，因此粗略地將Sepesi等[12]研究中的患者和Ye等[13]研究中的患者全部劃分為化療組。本研究中，實(shí)驗(yàn)組指網(wǎng)膜包裹吻合口組，對照組指未行網(wǎng)膜包裹吻合口組。

結(jié) 果

一、 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

在Medline、EMBASE和Cochrane圖書館3個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中共檢索到382篇文章，其中78篇文章因重復(fù)被剔除。圖1是文獻(xiàn)篩選的流程圖，根據(jù)文章納入標(biāo)準(zhǔn)最后納入6篇文章，共包含1 608名患者，其中740名患者使用網(wǎng)膜，868名患者未使用網(wǎng)膜[12-17]。表1描述了納入文章中患者的基本信息特征和每篇文章的Jadad評分；表2描述了手術(shù)技術(shù)和泄漏評估方案(均采用類似的放射學(xué)方法和臨床標(biāo)準(zhǔn)評估吻合口漏)；表3描述了薈萃分析后的網(wǎng)膜包裹與無網(wǎng)膜包裹吻合口組的結(jié)果及亞組分析結(jié)果；表4總結(jié)了術(shù)后結(jié)局指標(biāo)(包括吻合口瘺、吻合口狹窄、院內(nèi)病死率和住院時(shí)間)。由于納入文章較少，因此沒有評估發(fā)表偏倚。

二、 吻合口瘺

與對照組相比，網(wǎng)膜包裹后吻合口組中吻合口瘺的發(fā)生率明顯降低(OR=0.37，95%CI：0.23～0.60，P<0.0001)，沒有檢測到異質(zhì)性(I2= 5%，P=0.38)。在亞組分析中顯示，吻合口位于胸腔內(nèi)的使用網(wǎng)膜包裹后吻合口瘺的發(fā)生率降低了約2倍(OR=0.48，95%CI：0.27～0.84，P=0.010)，吻合口位于頸部的吻合口瘺降低了約4倍(OR=0.26，95%CI：0.12～0.54，P<0.001)。手工吻合的吻合口瘺發(fā)生率降低了約4倍(OR=0.24，95%CI：0.09～0.61，P= 0.003)，器械吻合的吻合口瘺發(fā)生率降低了約2.5倍(OR=0.43，95%CI：0.23～0.79，P=0.007)。未化療的使用網(wǎng)膜包裹吻合口后吻合口瘺的發(fā)生率降低了約4倍(OR=0.24，95%CI：0.12～0.47，P<0.0001)；化療患者網(wǎng)膜包裹與否對吻合口瘺沒有影響(OR=0.57，95%CI：0.26～1.24，P= 0.160)(圖2)。

圖1 檢索文獻(xiàn)流程圖及結(jié)果

表2 手術(shù)細(xì)節(jié)及泄漏評估[n(%)]

表3 網(wǎng)膜包裹與無網(wǎng)膜包裹吻合口組的結(jié)果及亞組結(jié)果薈萃分析

變量納入研究數(shù)例數(shù)效應(yīng)估計(jì)量P值1.1 吻合口瘺61 6080.37 [0.23～0.60]<0.00011.2 吻合口瘺 1.2.1 頸部吻合45210.26 [0.12～0.54]0.0003 1.2.2 胸腔內(nèi)吻合41 0870.48 [0.27～0.84]0.011.3 吻合口瘺 1.3.1 手工吻合23780.24 [0.09～0.61]0.003 1.3.2 器械吻合41 2300.43 [0.23～0.79]0.0071.4 吻合口瘺 1.4.1 未化療47930.24 [0.12～0.47]<0.0001 1.4.2 化療28150.57 [0.26～1.24]0.161.5 吻合口狹窄47930.70 [0.22～2.18]0.61 1.5.1 手工吻合23781.61 [0.67～3.84]0.29 1.5.2 器械吻合31 0220.39 [0.24～0.61]<0.0011.6 吻合口狹窄 1.6.1 未化療47930.82 [0.37～1.80]0.61 1.6.2 化療16070.34 [0.18～0.63]0.00061.7 院內(nèi)病死率51 0010.61 [0.25～1.51]0.29 1.7.1 手工吻合23780.83 [0.25～2.79]0.76 1.7.2 器械吻合36230.42 [0.11～1.62]0.211.8 院內(nèi)病死率 1.8.1 未化療47930.67 [0.24～1.89]0.45 1.8.2 化療22080.47 [0.08～2.88]0.411.9 住院時(shí)間437-2.13 [-3.57～-0.69]0.004

表4 術(shù)后結(jié)局指標(biāo)

三、 吻合口狹窄

只有4篇文章報(bào)道了吻合口狹窄。通過對這4篇文章關(guān)于吻合口狹窄數(shù)據(jù)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜包裹吻合口組與對照組的吻合口狹窄情況幾乎沒有差異(OR=0.82，95%CI：0.37～.80，P=0.61)，但是研究存在相當(dāng)大的異質(zhì)性(I2= 49%，P=0.12)。亞組分析顯示異質(zhì)性主要來源于吻合方式，器械吻合組中使用網(wǎng)膜包裹吻合口狹窄發(fā)生率顯著低于未使用網(wǎng)膜包裹組(OR=0.39，95%CI：0.24～0.61，P<0.001)(圖3)。

四、 院內(nèi)病死率和住院時(shí)間

圖2 網(wǎng)膜包裹與無網(wǎng)膜包裹吻合口的食管癌切除術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率薈萃分析

圖3 網(wǎng)膜包裹與無網(wǎng)膜包裹吻合口的食管癌切除術(shù)后吻合口狹窄發(fā)生率薈萃分析

圖4 網(wǎng)膜包裹與無網(wǎng)膜包裹吻合口的食管癌切除術(shù)后院內(nèi)病死率薈萃分析

圖5 網(wǎng)膜包裹與無網(wǎng)膜包裹吻合口的食管癌切除術(shù)后住院時(shí)間薈萃分析

討 論

本研究共納入6篇比較網(wǎng)膜包裹與未行網(wǎng)膜包裹吻合口的文章，通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)使用網(wǎng)膜包裹吻合口是安全可行的。一方面，網(wǎng)膜包裹吻合口較明顯地減少了食管癌根治術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率，并且縮短了住院時(shí)間；另一方面，網(wǎng)膜包裹吻合口不會影響吻合口狹窄發(fā)生率和院內(nèi)病死率。

吻合口瘺是食管癌根治術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要原因是吻合口周圍血液供應(yīng)不足，吻合口部位張力過大，導(dǎo)致吻合口腔內(nèi)漿膜層的丟失[6]。早在1997年，Zhang等[18]研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞是VEGF的主要來源。VEGF可誘導(dǎo)血管生成和新生血管的生長。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，網(wǎng)膜包裹的受損腸壁可以在術(shù)后第3天就生成與網(wǎng)膜相連的血管[19]。Zhang等[18]的研究還發(fā)現(xiàn)，缺氧可導(dǎo)致網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞中VEGF表達(dá)的增加。Adams等[19]研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜可以作為防止早期吻合口瘺的“塞子”，同時(shí)還可以作為后期瘺口修復(fù)的肉芽組織以及新生血管的來源，從而對受損的吻合口起到保護(hù)和修復(fù)的作用。這些研究為本研究的結(jié)果提供了理論依據(jù)。在亞組分析中，作者發(fā)現(xiàn)化療組中網(wǎng)膜包裹吻合口和未行網(wǎng)膜包裹吻合口的兩組之間吻合口瘺的發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此Jurkiewicz的研究[20]認(rèn)為這很有可能是由于化療藥物對VEGF的抑制作用導(dǎo)致網(wǎng)膜和胃壁之間無法形成有效的微血管吻合，網(wǎng)膜為吻合口周圍供血的作用被大大削弱，導(dǎo)致網(wǎng)膜包裹后的化療組與未行使網(wǎng)膜包裹的化療組吻合口瘺發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

既往的研究報(bào)道，吻合口位于頸部更容易發(fā)生吻合口瘺。這可能是由于頸部吻合口處于更大的張力下，吻合口位置較高，為吻合口提供血液需要更高的壓力，因此吻合口周圍缺血的風(fēng)險(xiǎn)高于胸腔內(nèi)吻合[21-23]。通過對吻合部位的亞組分析比較吻合口瘺的發(fā)生率，在高風(fēng)險(xiǎn)的頸部吻合亞組中，網(wǎng)膜包裹可能更加有優(yōu)勢。同樣，我們還發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜包裹更適合于手工吻合。雖然網(wǎng)膜包裹吻合口的狹窄率與手動吻合術(shù)有關(guān)，但狹窄率與網(wǎng)膜包裹與否無關(guān)。同時(shí)，網(wǎng)膜包裹吻合口對院內(nèi)病死率的影響可以忽略不計(jì)。既往有文獻(xiàn)[7- 8]質(zhì)疑網(wǎng)膜成形術(shù)的安全性，認(rèn)為網(wǎng)膜包裹會增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加病死率；但就目前我們的研究并未發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜包裹會提高病死率。有人認(rèn)為預(yù)留大網(wǎng)膜會增加手術(shù)的復(fù)雜性并延長手術(shù)時(shí)間，牽拉過程中會造成網(wǎng)膜血管的損傷，但就我們的納入研究及相關(guān)文獻(xiàn)觀察，預(yù)留大網(wǎng)膜并將其固定所花費(fèi)的時(shí)間與術(shù)者熟練度有很大關(guān)系，需要7～20 min，而且不需要預(yù)留太大的網(wǎng)膜，一般4 cm×2 cm足夠包裹，因此牽拉過程中幾乎不會由于牽拉導(dǎo)致網(wǎng)膜血管損傷，就本研究納入的文章及相關(guān)研究，未發(fā)現(xiàn)由于牽拉導(dǎo)致的網(wǎng)膜血管損傷事件的發(fā)生。本研究證明網(wǎng)膜包裹吻合口技術(shù)是安全可行的。

先前的研究[25-26]發(fā)現(xiàn)，小型試驗(yàn)比大型試驗(yàn)更容易報(bào)道有益的結(jié)果，小試驗(yàn)常常會扭曲薈萃分析的結(jié)果。因此，與之前類似的薈萃分析相比[22,24]，本研究排除了樣本量小于100的文章，選擇數(shù)據(jù)較大的文章納入，從而減少小樣本量研究對最終研究結(jié)果的影響。納入的6篇文章中只有3篇是Jadad評分較高的隨機(jī)對照試驗(yàn)，另外3項(xiàng)研究的Jadad評分較低，且所納入研究均未報(bào)告盲法，這可能會增加偏倚風(fēng)險(xiǎn)。在這些研究中，吻合口瘺的定義很廣泛，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這可能會在一定程度上影響吻合口瘺的發(fā)生率；同時(shí)本文缺乏長期生存率和評估術(shù)后生活質(zhì)量的分析。在本研究的亞組分析中，術(shù)前化療組患者的納入并不嚴(yán)格，這可能會降低薈萃分析結(jié)果的可靠性。因此，網(wǎng)膜包裹吻合口對食管癌根治術(shù)后吻合口瘺的影響仍需要大量的前瞻性研究來驗(yàn)證。

綜上所述，網(wǎng)膜包裹吻合口有助于減少食管癌根治術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率并縮短食管癌根治術(shù)后的住院時(shí)間。同時(shí)，該技術(shù)不會增加院內(nèi)病死率和術(shù)后吻合口狹窄的發(fā)生率。這項(xiàng)薈萃分析可能表明食管癌根治術(shù)后的網(wǎng)膜包裹吻合口是一種安全有效的預(yù)防吻合口瘺的方法。