黃浩，龔文鋒，黃昭東，葉儉，梁藝華，黃文成

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 1.檢驗(yàn)科 2.肝膽外科，廣西 南寧530021）

胰腺癌是發(fā)達(dá)國(guó)家癌癥死亡的主要原因之一，也是世界上最致命的惡性腫瘤之一[1]。根據(jù)GLOBOCAN 2012年的估計(jì)，胰腺癌每年導(dǎo)致33.1萬(wàn)人死亡，是男女癌癥死亡的第七大主要原因[2]。胰腺癌的病因尚不清楚，已知的危險(xiǎn)因素有吸煙、肥胖、遺傳、糖尿病、飲食、不運(yùn)動(dòng)等[3]。全世界胰腺癌的發(fā)病率和病死率與年齡增長(zhǎng)有關(guān)，男性比女性略為常見(jiàn)[4]?？傮w5年生存率約為6%（2%～9%）[5]。近三分之二的胰腺癌患者病變位于胰頭，此類(lèi)患者唯一可能的治療選擇是胰十二指腸切除術(shù)，通常與輔助化療結(jié)合使用[6-10]。然而，只有20%的患者在診斷時(shí)可以接受胰十二指腸切除術(shù)，即使胰腺切除成功，預(yù)后也很差，5年生存率約為4%～30%，中位生存期為18～29個(gè)月[11-13]。降鈣素原可預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度；C-反應(yīng)蛋白不僅是一種靈敏的炎癥因子，而且對(duì)臨床病情的變化有敏感的反應(yīng)；發(fā)病時(shí)血清乳酸脫氫酶水平與預(yù)后有關(guān)。鑒于此，在胰頭癌患者行胰十二指腸切除術(shù)后監(jiān)測(cè)患者并發(fā)癥發(fā)生情況有望降低圍手術(shù)期病死率，對(duì)預(yù)后至關(guān)重要，本研究旨在探討血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶在胰頭癌行胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥患者中的變化及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選擇2016年10月—2019年5月于我院行胰十二指腸切除術(shù)治療的胰頭癌患者236例。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 患者年齡18～80歲；⑵ 符合胰頭癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，病變位于胰頭，腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis，TNM）分期為I～I(xiàn)II期；⑶ 行胰十二指腸切除術(shù)；⑷ Karn of sky 體力狀況（Karnofskyperformance status，KPS）評(píng)分＞80分。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ ＜18歲；⑵ 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；⑶ 術(shù)前感染；⑷ 伴有全身炎癥性疾??；⑸ 合并其他重要臟器疾病。所有患者均對(duì)本研究知情，且簽署了知情同意書(shū)。236例患者中男142例，女94例；年齡30～80歲，平均（56.43±7.64）歲；腫瘤直徑1～6 cm，平均（3.24±0.81）cm；I期32例，II期149例，III期55例。根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生并發(fā)癥分為并發(fā)癥組（n=98）和無(wú)并發(fā)癥組（n=138）。并發(fā)癥包括胰瘺44例，腹腔感染22例，胃排空障礙18例，出血8例，膽瘺3例，切口感染3例。

1.2 手術(shù)方法

手術(shù)由我院胰腺腫瘤科同一組醫(yī)師團(tuán)隊(duì)實(shí)施，對(duì)胰頭癌患者實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)的胰十二指腸切除術(shù)[15-17]。

1.3 觀察指標(biāo)

⑴ 收集患者病例資料，包括：性別、年齡、體質(zhì)量、病史、生化指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物等資料，統(tǒng)計(jì)患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腫瘤直徑、TNM分期、住院天數(shù)等，觀察患者并發(fā)癥發(fā)生情況，包括胰瘺、腹腔感染、胃排空障礙、出血、膽瘺、切口感染。⑵ 檢測(cè)血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平。采集患者入院后及術(shù)后第1、4、7天空腹靜脈血3～5 mL，3000 r/min離心10 min后收集上清液，采用免疫熒光法檢測(cè)降鈣素原水平，采用生化分析儀檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白水平，采用Modular（羅氏）分析儀檢測(cè)乳酸脫氫酶水平，各試劑盒均購(gòu)自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，操作均按相關(guān)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。⑶ 在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)患者急性生理與慢性健康狀況評(píng)分（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE）-Ⅱ評(píng)分進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，相關(guān)數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Person相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)前一般資料比較

兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病史、生化指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較

2.2 兩組手術(shù)及術(shù)后資料比較

兩組間手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腫瘤直徑及TNM分期均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；住院天數(shù)術(shù)后并發(fā)癥組顯著長(zhǎng)于無(wú)并發(fā)癥組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者術(shù)前一般資料比較

2.3 兩組患者血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平比較

兩組患者術(shù)前血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），在術(shù)后第1、4、7 天兩組血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平較術(shù)前均明顯升高（P＜0.05），且并發(fā)癥組患者升高較無(wú)并發(fā)癥組更明顯（P＜0.05）；隨著時(shí)間的推移，無(wú)并發(fā)癥組患者的各項(xiàng)指標(biāo)水平逐漸恢復(fù)，并發(fā)癥組患者在對(duì)癥處理后各指標(biāo)也漸進(jìn)性得以恢復(fù)，但仍較無(wú)并發(fā)癥組高（表3-5）。

表3 兩組患者血清降鈣素原水平比較（μg/L，±s）

表3 兩組患者血清降鈣素原水平比較（μg/L，±s）

組別 術(shù)前 術(shù)后第1 天 術(shù)后第4 天 術(shù)后第7 天并發(fā)癥組 0.14±0.031.22±0.310.81±0.170.49±0.13無(wú)并發(fā)癥組 0.13±0.020.59±0.120.31±0.040.21±0.06 t 1.7590.9631.7281.635 P 0.1730.0180.0260.029

表4 兩組患者血清C-反應(yīng)蛋白水平比較（μg/L，±s）

表4 兩組患者血清C-反應(yīng)蛋白水平比較（μg/L，±s）

組別 術(shù)前 術(shù)后第1 天 術(shù)后第4 天 術(shù)后第7 天并發(fā)癥組 7.53±1.1061.46±10.6332.67±5.7418.53±2.74無(wú)并發(fā)癥組6.85±0.8632.31±8.3216.15±3.539.76±2.18 t 0.8631.7972.9121.183 P 0.3820.0090.0130.018

表5 兩組患者血清乳酸脫氫酶水平比較（μg/L，±s）

表5 兩組患者血清乳酸脫氫酶水平比較（μg/L，±s）

組別 術(shù)前 術(shù)后第1 天 術(shù)后第4 天 術(shù)后第7 天并發(fā)癥組 206.42±32.51473.46±63.87392.47±45.23313.87±29.42無(wú)并發(fā)癥組 190.53±29.49394.42±45.28319.32±39.29249.48±27.02 t 1.8741.7500.8631.382 P 0.2360.0230.0140.021

2.4 兩組患者APACHE-II 評(píng)分比較

術(shù)前兩組患者APACHE-II評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），術(shù)后第1天兩組APACHE-II評(píng)分急劇上升，且并發(fā)癥組上升更顯著，隨后在第4天和第7天，兩組的評(píng)分均逐漸下降，并發(fā)癥組依然較無(wú)并發(fā)癥組高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者APACHE-II 評(píng)分比較（分，±s）

表6 兩組患者APACHE-II 評(píng)分比較（分，±s）

組別 術(shù)前 術(shù)后第1 天 術(shù)后第4 天 術(shù)后第7 天并發(fā)癥組 7.12±2.1218.21±3.8416.21±3.1811.21±2.19無(wú)并發(fā)癥組7.01±1.8214.83±3.1811.46±3.449.21±2.18 t 0.8980.7200.8321.183 P 0.3180.0360.0190.038

2.5 血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平與APACHE-II 評(píng)分的相關(guān)性分析

血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平均與APACHE-II評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別為0.712、0.635、0.816（P＜0.05）。

3 討 論

胰腺癌是美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第四大原因，僅次于結(jié)直腸癌，是消化道癌癥相關(guān)死亡的主要原因[18]。手術(shù)切除是唯一可能的治療方法。但遺憾的是，一般發(fā)現(xiàn)時(shí)間較晚，只有15%～20%的患者可以接受外科手術(shù)[19]。而且，即使在完全切除后，預(yù)后也很差。胰十二指腸切除術(shù)后5年生存率在淋巴結(jié)陰性患者為25%～30%，淋巴結(jié)陽(yáng)性患者為10%[20]。這是因?yàn)橐仁改c切除術(shù)治療胰頭癌的患者有較高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)疑會(huì)增加病死率，因此，建立胰頭癌胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)指標(biāo)對(duì)預(yù)后有重大意義。

降鈣素原是由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生的116個(gè)氨基酸的降鈣素前體[21]，在細(xì)菌感染中其合成上調(diào)，在病毒感染中下調(diào)[22]。降鈣素原對(duì)疾病嚴(yán)重程度（如胰腺炎、腹部感染）和臨床進(jìn)展（如敗血癥）有預(yù)測(cè)價(jià)值[23]。C-反應(yīng)蛋白長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是一種有效的炎癥標(biāo)志物，其在宿主防御入侵病原體和炎癥方面發(fā)揮著重要作用[24]，較為敏感，對(duì)臨床情況的變化反應(yīng)較快[25]。乳酸脫氫酶在厭氧條件下催化丙酮酸和乳酸的可逆轉(zhuǎn)化，乳酸誘導(dǎo)含氧惡性細(xì)胞增殖，血管生成，抑制先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)[26]?；€血清乳酸脫氫酶升高與較短的生存期有關(guān)[27]。鑒于上述，本研究基于以上三項(xiàng)指標(biāo)，探討其在胰頭癌行胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥患者中的臨床價(jià)值。

在過(guò)去的十年中，胰十二指腸切除術(shù)患者發(fā)生了一些重大變化，Cameron等[28]回顧了20世紀(jì)60年代至21世紀(jì)00年代由同一名外科醫(yī)生進(jìn)行的2000例胰十二指腸切除術(shù)資料，發(fā)現(xiàn)隨著外科技術(shù)的進(jìn)步和快速康復(fù)理念的進(jìn)展，更好的圍手術(shù)期管理使得術(shù)后短期病死率降低到5%以下。胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生主要是由于壞死組織或異物存留、胰液及毒素的吸收、引流不充分、合并癥未得到良好控制等[29]。本研究中，術(shù)后發(fā)生胰瘺44 例，腹腔感染22 例，胃排空障礙18例，出血8例，膽瘺3例，切口感染3例，行針對(duì)性治療，并發(fā)癥組患者住院天數(shù)長(zhǎng)于無(wú)并發(fā)癥組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？梢?jiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生會(huì)延長(zhǎng)病情恢復(fù)時(shí)間，因此完備的圍手術(shù)期管理以及細(xì)致的術(shù)后并發(fā)癥監(jiān)測(cè)對(duì)患者康復(fù)意義重大。本研究中，術(shù)前兩組血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平及APACHE-II評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），術(shù)后第1、4、7天兩組血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平及APACHE-II評(píng)分較術(shù)前均明顯升高（P＜0.05），且同一時(shí)間點(diǎn)并發(fā)癥組患者升高較無(wú)并發(fā)癥組更明顯（P＜0.05）。隨著時(shí)間的推移，無(wú)并發(fā)癥組患者的各項(xiàng)指標(biāo)逐漸恢復(fù)，并發(fā)癥組患者在對(duì)癥處理后各指標(biāo)也漸進(jìn)性得以恢復(fù)，但仍較無(wú)并發(fā)癥組高。白思嘉等[30]研究發(fā)現(xiàn)，血清降鈣素原水平可以較好地預(yù)測(cè)胰十二指腸切除術(shù)后患者的腹腔感染及胰瘺發(fā)生情況；羅寶洋等[31]試驗(yàn)得出，C-反應(yīng)蛋白/清蛋白在評(píng)估可切除胰頭癌患者的預(yù)后中具有重要的臨床價(jià)值，CRP/Alb高提示預(yù)后不良；吳海霞等[32]研究結(jié)果顯示，乳酸脫氫酶是胰頭癌的獨(dú)立預(yù)后因素，以上研究證實(shí)血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平升高與術(shù)后并發(fā)癥或預(yù)后不佳相關(guān)，本研究也發(fā)現(xiàn)在并發(fā)癥組這三項(xiàng)指標(biāo)均升高，由此可見(jiàn)，血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平的高低有助于預(yù)測(cè)患者并發(fā)癥發(fā)生情況和預(yù)后，這也可能是因?yàn)樵撊N指標(biāo)均為相關(guān)炎癥指標(biāo)，因此它們升高反映了患者感染程度較為嚴(yán)重，因此病情相對(duì)較差。提示炎癥標(biāo)志物可能成為客觀評(píng)價(jià)結(jié)胰頭癌患者并發(fā)癥及預(yù)后的指標(biāo)。APACHE-II評(píng)分可從多個(gè)方面反映危重癥患者病情嚴(yán)重程度[33]，本研究發(fā)現(xiàn)，血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平均與APACHE-II評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)分別為0.712、0.635、0.816（P＜0.05），表明降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶水平與疾病危重程度、進(jìn)程和臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切。

綜上所述，對(duì)胰頭癌行胰十二指腸切除術(shù)的患者，術(shù)后動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清降鈣素原、C-反應(yīng)蛋白及乳酸脫氫酶及APACHE-II評(píng)分有助于判斷并發(fā)癥發(fā)生情況、病情改善狀況，便于對(duì)病情進(jìn)行檢測(cè)，有助于及時(shí)采取治療措施改善預(yù)后。在后續(xù)的研究中我們將納入多中心大樣本數(shù)據(jù)，建立多指標(biāo)的監(jiān)測(cè)評(píng)估，以便為胰頭癌術(shù)后患者生活質(zhì)量的提高提供切實(shí)可行的臨床依據(jù)。