黃浩，龔文鋒，黃昭東，葉儉，梁藝華，黃文成

（廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 1.檢驗科 2.肝膽外科，廣西 南寧530021）

胰腺癌是發(fā)達國家癌癥死亡的主要原因之一，也是世界上最致命的惡性腫瘤之一[1]。根據(jù)GLOBOCAN 2012年的估計，胰腺癌每年導致33.1萬人死亡，是男女癌癥死亡的第七大主要原因[2]。胰腺癌的病因尚不清楚，已知的危險因素有吸煙、肥胖、遺傳、糖尿病、飲食、不運動等[3]。全世界胰腺癌的發(fā)病率和病死率與年齡增長有關，男性比女性略為常見[4]。總體5年生存率約為6%（2%～9%）[5]。近三分之二的胰腺癌患者病變位于胰頭，此類患者唯一可能的治療選擇是胰十二指腸切除術，通常與輔助化療結(jié)合使用[6-10]。然而，只有20%的患者在診斷時可以接受胰十二指腸切除術，即使胰腺切除成功，預后也很差，5年生存率約為4%～30%，中位生存期為18～29個月[11-13]。降鈣素原可預測疾病嚴重程度；C-反應蛋白不僅是一種靈敏的炎癥因子，而且對臨床病情的變化有敏感的反應；發(fā)病時血清乳酸脫氫酶水平與預后有關。鑒于此，在胰頭癌患者行胰十二指腸切除術后監(jiān)測患者并發(fā)癥發(fā)生情況有望降低圍手術期病死率，對預后至關重要，本研究旨在探討血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶在胰頭癌行胰十二指腸切除術后并發(fā)癥患者中的變化及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選擇2016年10月—2019年5月于我院行胰十二指腸切除術治療的胰頭癌患者236例。納入標準：⑴ 患者年齡18～80歲；⑵ 符合胰頭癌診斷標準[14]，病變位于胰頭，腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis，TNM）分期為I～III期；⑶ 行胰十二指腸切除術；⑷ Karn of sky 體力狀況（Karnofskyperformance status，KPS）評分＞80分。排除標準：⑴ ＜18歲；⑵ 有遠處轉(zhuǎn)移者；⑶ 術前感染；⑷ 伴有全身炎癥性疾??；⑸ 合并其他重要臟器疾病。所有患者均對本研究知情，且簽署了知情同意書。236例患者中男142例，女94例；年齡30～80歲，平均（56.43±7.64）歲；腫瘤直徑1～6 cm，平均（3.24±0.81）cm；I期32例，II期149例，III期55例。根據(jù)術后是否發(fā)生并發(fā)癥分為并發(fā)癥組（n=98）和無并發(fā)癥組（n=138）。并發(fā)癥包括胰瘺44例，腹腔感染22例，胃排空障礙18例，出血8例，膽瘺3例，切口感染3例。

1.2 手術方法

手術由我院胰腺腫瘤科同一組醫(yī)師團隊實施，對胰頭癌患者實施標準的胰十二指腸切除術[15-17]。

1.3 觀察指標

⑴ 收集患者病例資料，包括：性別、年齡、體質(zhì)量、病史、生化指標、腫瘤標志物等資料，統(tǒng)計患者手術時間、術中出血量、腫瘤直徑、TNM分期、住院天數(shù)等，觀察患者并發(fā)癥發(fā)生情況，包括胰瘺、腹腔感染、胃排空障礙、出血、膽瘺、切口感染。⑵ 檢測血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶水平。采集患者入院后及術后第1、4、7天空腹靜脈血3～5 mL，3000 r/min離心10 min后收集上清液，采用免疫熒光法檢測降鈣素原水平，采用生化分析儀檢測C-反應蛋白水平，采用Modular（羅氏）分析儀檢測乳酸脫氫酶水平，各試劑盒均購自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，操作均按相關說明書進行。⑶ 在不同時間點對患者急性生理與慢性健康狀況評分（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE）-Ⅱ評分進行評估。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0進行數(shù)據(jù)分析，相關數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性采用Person相關分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術前一般資料比較

兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病史、生化指標及腫瘤標志物水平均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者術前一般資料比較

2.2 兩組手術及術后資料比較

兩組間手術時間、術中出血量、腫瘤直徑及TNM分期均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；住院天數(shù)術后并發(fā)癥組顯著長于無并發(fā)癥組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者術前一般資料比較

2.3 兩組患者血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶水平比較

兩組患者術前血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶水平均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），在術后第1、4、7 天兩組血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶水平較術前均明顯升高（P＜0.05），且并發(fā)癥組患者升高較無并發(fā)癥組更明顯（P＜0.05）；隨著時間的推移，無并發(fā)癥組患者的各項指標水平逐漸恢復，并發(fā)癥組患者在對癥處理后各指標也漸進性得以恢復，但仍較無并發(fā)癥組高（表3-5）。

表3 兩組患者血清降鈣素原水平比較（μg/L，±s）

表3 兩組患者血清降鈣素原水平比較（μg/L，±s）

組別 術前 術后第1 天 術后第4 天 術后第7 天并發(fā)癥組 0.14±0.031.22±0.310.81±0.170.49±0.13無并發(fā)癥組 0.13±0.020.59±0.120.31±0.040.21±0.06 t 1.7590.9631.7281.635 P 0.1730.0180.0260.029

表4 兩組患者血清C-反應蛋白水平比較（μg/L，±s）

表4 兩組患者血清C-反應蛋白水平比較（μg/L，±s）

組別 術前 術后第1 天 術后第4 天 術后第7 天并發(fā)癥組 7.53±1.1061.46±10.6332.67±5.7418.53±2.74無并發(fā)癥組6.85±0.8632.31±8.3216.15±3.539.76±2.18 t 0.8631.7972.9121.183 P 0.3820.0090.0130.018

表5 兩組患者血清乳酸脫氫酶水平比較（μg/L，±s）

表5 兩組患者血清乳酸脫氫酶水平比較（μg/L，±s）

組別 術前 術后第1 天 術后第4 天 術后第7 天并發(fā)癥組 206.42±32.51473.46±63.87392.47±45.23313.87±29.42無并發(fā)癥組 190.53±29.49394.42±45.28319.32±39.29249.48±27.02 t 1.8741.7500.8631.382 P 0.2360.0230.0140.021

2.4 兩組患者APACHE-II 評分比較

術前兩組患者APACHE-II評分無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），術后第1天兩組APACHE-II評分急劇上升，且并發(fā)癥組上升更顯著，隨后在第4天和第7天，兩組的評分均逐漸下降，并發(fā)癥組依然較無并發(fā)癥組高，有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者APACHE-II 評分比較（分，±s）

表6 兩組患者APACHE-II 評分比較（分，±s）

組別 術前 術后第1 天 術后第4 天 術后第7 天并發(fā)癥組 7.12±2.1218.21±3.8416.21±3.1811.21±2.19無并發(fā)癥組7.01±1.8214.83±3.1811.46±3.449.21±2.18 t 0.8980.7200.8321.183 P 0.3180.0360.0190.038

2.5 血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶水平與APACHE-II 評分的相關性分析

血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶水平均與APACHE-II評分呈正相關關系，相關系數(shù)分別為0.712、0.635、0.816（P＜0.05）。

3 討 論

胰腺癌是美國癌癥相關死亡的第四大原因，僅次于結(jié)直腸癌，是消化道癌癥相關死亡的主要原因[18]。手術切除是唯一可能的治療方法。但遺憾的是，一般發(fā)現(xiàn)時間較晚，只有15%～20%的患者可以接受外科手術[19]。而且，即使在完全切除后，預后也很差。胰十二指腸切除術后5年生存率在淋巴結(jié)陰性患者為25%～30%，淋巴結(jié)陽性患者為10%[20]。這是因為胰十二指腸切除術治療胰頭癌的患者有較高的術后并發(fā)癥發(fā)生風險，無疑會增加病死率，因此，建立胰頭癌胰十二指腸切除術后并發(fā)癥的監(jiān)測指標對預后有重大意義。

降鈣素原是由甲狀腺C細胞產(chǎn)生的116個氨基酸的降鈣素前體[21]，在細菌感染中其合成上調(diào)，在病毒感染中下調(diào)[22]。降鈣素原對疾病嚴重程度（如胰腺炎、腹部感染）和臨床進展（如敗血癥）有預測價值[23]。C-反應蛋白長期以來被認為是一種有效的炎癥標志物，其在宿主防御入侵病原體和炎癥方面發(fā)揮著重要作用[24]，較為敏感，對臨床情況的變化反應較快[25]。乳酸脫氫酶在厭氧條件下催化丙酮酸和乳酸的可逆轉(zhuǎn)化，乳酸誘導含氧惡性細胞增殖，血管生成，抑制先天性和適應性免疫反應[26]?；€血清乳酸脫氫酶升高與較短的生存期有關[27]。鑒于上述，本研究基于以上三項指標，探討其在胰頭癌行胰十二指腸切除術后并發(fā)癥患者中的臨床價值。

在過去的十年中，胰十二指腸切除術患者發(fā)生了一些重大變化，Cameron等[28]回顧了20世紀60年代至21世紀00年代由同一名外科醫(yī)生進行的2000例胰十二指腸切除術資料，發(fā)現(xiàn)隨著外科技術的進步和快速康復理念的進展，更好的圍手術期管理使得術后短期病死率降低到5%以下。胰十二指腸切除術后并發(fā)癥的發(fā)生主要是由于壞死組織或異物存留、胰液及毒素的吸收、引流不充分、合并癥未得到良好控制等[29]。本研究中，術后發(fā)生胰瘺44 例，腹腔感染22 例，胃排空障礙18例，出血8例，膽瘺3例，切口感染3例，行針對性治療，并發(fā)癥組患者住院天數(shù)長于無并發(fā)癥組患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）?？梢妵中g期并發(fā)癥的發(fā)生會延長病情恢復時間，因此完備的圍手術期管理以及細致的術后并發(fā)癥監(jiān)測對患者康復意義重大。本研究中，術前兩組血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶水平及APACHE-II評分均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），術后第1、4、7天兩組血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶水平及APACHE-II評分較術前均明顯升高（P＜0.05），且同一時間點并發(fā)癥組患者升高較無并發(fā)癥組更明顯（P＜0.05）。隨著時間的推移，無并發(fā)癥組患者的各項指標逐漸恢復，并發(fā)癥組患者在對癥處理后各指標也漸進性得以恢復，但仍較無并發(fā)癥組高。白思嘉等[30]研究發(fā)現(xiàn)，血清降鈣素原水平可以較好地預測胰十二指腸切除術后患者的腹腔感染及胰瘺發(fā)生情況；羅寶洋等[31]試驗得出，C-反應蛋白/清蛋白在評估可切除胰頭癌患者的預后中具有重要的臨床價值，CRP/Alb高提示預后不良；吳海霞等[32]研究結(jié)果顯示，乳酸脫氫酶是胰頭癌的獨立預后因素，以上研究證實血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶水平升高與術后并發(fā)癥或預后不佳相關，本研究也發(fā)現(xiàn)在并發(fā)癥組這三項指標均升高，由此可見，血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶水平的高低有助于預測患者并發(fā)癥發(fā)生情況和預后，這也可能是因為該三種指標均為相關炎癥指標，因此它們升高反映了患者感染程度較為嚴重，因此病情相對較差。提示炎癥標志物可能成為客觀評價結(jié)胰頭癌患者并發(fā)癥及預后的指標。APACHE-II評分可從多個方面反映危重癥患者病情嚴重程度[33]，本研究發(fā)現(xiàn)，血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶水平均與APACHE-II評分呈正相關關系，相關系數(shù)分別為0.712、0.635、0.816（P＜0.05），表明降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶水平與疾病危重程度、進程和臨床轉(zhuǎn)歸關系密切。

綜上所述，對胰頭癌行胰十二指腸切除術的患者，術后動態(tài)監(jiān)測血清降鈣素原、C-反應蛋白及乳酸脫氫酶及APACHE-II評分有助于判斷并發(fā)癥發(fā)生情況、病情改善狀況，便于對病情進行檢測，有助于及時采取治療措施改善預后。在后續(xù)的研究中我們將納入多中心大樣本數(shù)據(jù)，建立多指標的監(jiān)測評估，以便為胰頭癌術后患者生活質(zhì)量的提高提供切實可行的臨床依據(jù)。