張藝璇，陳潔

（中山大學附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，廣東 廣州 510080）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroend ocrine neoplasms ，NENs）是一類起源于具有胺前體攝取和脫羧能力的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，具有高度異質(zhì)性，主要位于胃腸道及胰腺。其中，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs）的發(fā)病率約為0.48/10萬人，在美國流行病學研究中居于消化系NENs的第3位[1]，而在我國，胰腺是胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NENs）的最常見部位[2]。pNENs可分為非功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（non-functional pancreatic neuroendocrine neoplasms，NF-pNENs）和功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（functional pancreatic neuroendocrine neoplasms，F(xiàn)-pNENs），NF-pNENs較多見，占pNENs的60%～90%[3]。

根據(jù)2019年第5 版世界衛(wèi)生組織（WHO）提出的最新的病理分類分級系統(tǒng)，將NENs 分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）、分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）以及混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasm，MiNEN）。進一步根據(jù)Ki-67指數(shù)及核分裂象將NET分為3級，即G1、G2、G3[4]（表1）。

表1 2019年第5 版WHO 胃腸/肝膽胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類及分級標準Table 1 WHO 5th classification and grade of gastrointestinal and hepatopancreatobiliary neuroendocrine neoplasms

pNENs的治療方式主要包括手術(shù)治療及內(nèi)科藥物治療。根治性手術(shù)是局限性pNENs的首選治療方式。F-pNENs由于腫瘤細胞過度分泌激素，在早期即可因激素相關(guān)臨床癥狀而被發(fā)現(xiàn)，但是NF-pNENs早期常無臨床癥狀，相當部分患者在確診時即已發(fā)生不可手術(shù)切除的局部或遠處轉(zhuǎn)移，從而失去根治性手術(shù)機會，對于這部分pNENs患者來說，內(nèi)科藥物治療尤為重要。目前用于pNENs內(nèi)科治療的藥物主要包括生長抑素類似物（somatostatin analogs，SSAs）、分子靶向藥物和細胞毒化療藥物。分化好的pNETs多數(shù)過表達血管內(nèi)皮細胞生長因子/受體（vascular endothelial growth factor/vascular endothelial growth factor receptor,VEGF/VEGFR）[5-6]、血小板源性生長因子/受體（platelet derived growth factor/ platelet derived growth factor receptor,PDGF/ PDGFR）、干細胞因子受體（stem cell factor receptor，c-kit）[7]等與血管生成密切相關(guān)的配體及受體，血供極為豐富，因此抗血管生成靶向藥物是pNETs治療藥物研發(fā)中最重要的一大類藥物。本文旨在對抗血管生成靶向藥物在pNETs治療中的系列研究進行總結(jié)及展望。

1 抗血管生成藥物種類及其在pNETs 中的研發(fā)現(xiàn)狀

目前抗血管生成藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinases inhibitor，TKI）和非TKI兩大類。TKI藥物主要作用生長因子受體的細胞內(nèi)酪氨酸激酶域，阻斷細胞內(nèi)信號通路，而非TKI藥物主要為單克隆抗體，與相應生長因子結(jié)合后，干擾生長因子與受體結(jié)合，從而阻止其生物學效應。在pNETs中，已經(jīng)用于臨床和正在研發(fā)中的TKI類藥物包括舒尼替尼（sunitinib）、帕唑帕尼（pazopanib）、索凡替尼（surufatinib）、侖伐替尼（lenvatinib）、卡博替尼（cabozantinib）、法米替尼（famitinib），非TKI類藥物為貝伐單抗（bevacizumab）（表2）。

1.1 TKI 類藥物

1.1.1 舒尼替尼 舒尼替尼是第一個研發(fā)成功并在國內(nèi)外獲批應用于pNETs 治療的抗血管生成靶向藥物，主要作用靶點為VEGFR、PDGFR、c-kit 及膠質(zhì)細胞源神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（glial cell line derived neurotropic factor receptor,RET）。2008年發(fā)表的II 期臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)舒尼替尼在pNETs 中的客觀反應率（objective-response rate，ORR）達16.7%[8]，初步證實了該藥在pNETs 中的療效，隨后開始了III 期臨床試驗。2011年發(fā)表的III 期臨床試驗結(jié)果顯示舒尼替尼治療組的疾病無進展生存期（progression-free survival，PFS）可達安慰劑組的兩倍（11.4 個月vs.5.5 個月），客觀反應率（objective-response rate，ORR）為9.3%[9]。治療相關(guān)的不良反應（adverse effects，AEs）多為1～2 級，主要的3～4 級AEs 為中性粒細胞減少（12%）及高血壓（10%）。2017年發(fā)表了對該研究關(guān)閉后隨訪獲得的5年總體生存期（overall survival，OS）數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)舒尼替尼在pNETs 中的中位OS 可達38.6 個月[10]。隨后Raymond 等[11]于2018年發(fā)表的IV 期臨床試驗結(jié)果證實舒尼替尼在pNETs 中獲得良好療效的同時（中位PFS 為13.2 個月，ORR 為24.5%），也 發(fā) 現(xiàn) 中 位PFS在既往未接受過治療的患者和接受過治療[ 包括化療、免疫治療或者放射性受體標記的核素治療（peptide-label receptor radiotherapy，PRRT）]的患者間無明顯差異（13.2 個月vs.13.0 個月），說明既往的全身抗腫瘤治療并不明顯影響舒尼替尼的療效。國內(nèi)外其他回顧性研究也進一步證實了舒尼替尼的療效及安全性[12-13]。其中，由我中心發(fā)起的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)舒尼替尼在中國pNETs 患者中也有較好的療效，中位進展時間（time to progression，TTP）達15.3 個月，ORR 為5%，中位OS 為47.5 個月，主要的非血液系統(tǒng)AEs 包括手足綜合征和皮膚毒性，且中國患者對25 mg的劑量耐受性更好[12]。

表2 pNETs 中已經(jīng)用于臨床和正在研發(fā)中的抗血管生成靶向藥物匯總Table 2 Summary of the targeted antiangiogenic drugs for pNENs already in clinical use or under clinical development

注：各藥物的中位PFS及ORR均為已有臨床試驗中取得的較高的數(shù)據(jù)；Note: The values of the median PFS and ORR for each drug are the superior results obtained from the previous clinical trials

1.1.2 帕唑帕尼 帕唑帕尼是一種新型的多靶點TKI 類藥物，主要作用于VEGFR2、PDGFR 及c-kit。2013年發(fā)表的II 期臨床試驗發(fā)現(xiàn)其在NETs（胃腸胰及不明原發(fā)灶）中的ORR 為18.9%，中位PFS 為9.1 個月，主要的3～4 級AEs 在血液系統(tǒng)為中性粒細胞減少（8%），非血液系統(tǒng)為蛋白尿（11%）[14]，但是在pNETs 中的具體療效未知。2015年發(fā)表的II 期PAZONET 研究進行亞組分析時發(fā)現(xiàn)帕唑帕尼在胰腺、胃腸道、肺及胸腺NETs中的中位PFS 分別為12.8、10、3.4 個月，且帕唑帕尼與SSA 類藥物奧曲肽聯(lián)合用藥的總體中位PFS顯著高于帕唑帕尼單藥（11.7 個月vs.4.2 個月）。最常見的3～4 級AEs 為肝細胞毒性（8%）、乏力（7%）、腹瀉（4%）、高血壓（4%）[15]。同年由Phan 等[16]發(fā)表的另一項II 期臨床研究顯示帕 唑 帕 尼 在pNETs 的ORR 為21.9%，中位PFS 為14.4 個月，而在非胰腺部位（胃腸道、肺、腎臟及不明原發(fā)灶）中的ORR 為0，中位PFS 為12.2 個月。主要的3～4 級AEs 為轉(zhuǎn)氨酶升高和中性粒細胞減少（6%）。上述系列研究結(jié)果表明帕唑帕尼可能在pNETs 更有優(yōu)勢，因此該藥在pNETs 中值得進一步深入探索。另外，帕唑帕尼聯(lián)合替莫唑胺治療pNENs 的I/II 期臨床試驗正在進行（NCT 01465659）。

1.1.3 索凡替尼 索凡替尼主要作用于VEGFR、成纖維細胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor-1,FGFR1）、集落刺激因子1受體（colony stimulating factor-1 receptor,CSF-1R）。該藥在分化好的NETs 中Ib/II 期臨床研究結(jié)果于2019年發(fā)表，研究發(fā)現(xiàn)索凡替尼在pNETs中的ORR 為19%，中位PFS 為21.2 個月，靶病灶體積縮小超過10% 的患者占61%，且在pNETs中的療效優(yōu)于胃腸道、肺等非胰腺部位（中位PFS：21.2 個月vs.13.4 個月）。此外，該藥在之前曾使用舒尼替尼或法米替尼治療失敗的NETs 患者中也具有抗腫瘤效應（ORR 為15%，中位PFS為13.8 個月）。而藥物安全性方面，索凡替尼主要的3 級以上的AEs 為高血壓（33%）、蛋白尿（12%）、高尿酸血癥（9%）、高甘油三酯血癥及腹瀉（6%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（5%），予對癥支持治療或劑量調(diào)整后均可控制[17]。索凡替尼III期臨床試驗（NCT02589821）也即將完成，有望成為pNETs 治療的又一新藥。

1.1.4 卡博替尼 卡博替尼主要作用靶點為肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor,c-MET）、VEGFR2、c-kit 及RET，2017年發(fā)表的II 期臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在pNETs中的ORR 為15%，中位PFS 為21.8 個月，主要的3 級以上的不良反應為高血壓（13%）及低磷血癥（11%）[18]?？ú┨婺嵩贕EP-NET 的III 期臨床試驗（NCT 03375320）正在進行。

1.1.5 侖伐替尼 侖伐替尼主要作用于VEGFR1-3、FGFR1-4 及RET。2019年最新公布的TALENT II 期臨床研究結(jié)果表明侖伐替尼可使pNETs 患者明顯獲益，在pNETs 中PFS 達15.8 個月，其 ORR 明顯高于胃腸 道NETs（40% vs.18.5%），且pNETs的研究對象中還包括了既往經(jīng)過依維莫司或舒尼替尼治療失敗的患者[19]，說明侖伐替尼的療效可能不會被既往靶向治療減弱，這些優(yōu)勢可能使侖伐替尼成為pNETs 治療領域的又一潛在新藥。

1.1.6 其他 其他的TKI 類藥物也在pNETs 中進行嘗試，例如，法米替尼的作用靶點為c-kit、VEGFR2～3、PDGFR，其II期臨床試驗也正在GEP-NETs 中進行（NCT 01994213）。

1.2 非TKI 類藥物

貝伐單抗是重組人IgG1單克隆抗體，可與VEGF特異性結(jié)合，競爭性抑制VEGF/VEGFR相互作用，從而起到抗血管生成的作用。目前，貝伐單抗在pNETs中的研究主要為與生物治療、細胞毒藥物治療或其他靶向藥物聯(lián)合應用的研究。

1.2.1 貝伐單抗與細胞毒藥物聯(lián)合應用在pNETs中的研究 2012年發(fā)表的貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺的II 期臨床研究結(jié)果中，經(jīng)治療后獲得PR 的患者（15%）全為pNETs，且在pNENs 中的中位PFS 達14.3 個月，中位OS 遠高于非胰腺（小腸、闌尾、支氣管及不明原發(fā)灶）部位（41.7 個月vs.18.8 個月），主要的3～4 級AEs 為淋巴細胞減少（53%）及血小板減少（18%）[20]。2014年發(fā)表的XELBEVOCT 研究發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱、長效奧曲肽方案在pNETs 中的中位PFS為14.3 個月，ORR 高于胃腸道及肺（26.3% vs.11.5%），3 級AEs 主要為手足綜合征（11.1%）及蛋白尿（4.4%）[21]。同年發(fā)表的BETTER 研究表明，貝伐單抗和氟尿嘧啶及鏈脲霉素聯(lián)用方案在晚期分化好的pNETs 中的中位PFS 為23.7 個月，ORR 為56%，主要的3～4 級AEs 為高血壓（21%）、腹痛（12%）及血栓形成（9%）[22]。另外，2016年發(fā)表的貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑、左亞葉酸為基礎的化療的II 期臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX-6 方案在pNETs 中經(jīng)過12 個周期的化療后取得的部分緩解率為41.7%（5/12），中位PFS為21 個月，而貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱在pNETs 中的部分緩解率為18.8%（3/16），中位PFS 為15.7 個月[23]。這些研究結(jié)果表明貝伐單抗與化療藥物的聯(lián)合應用可能也是晚期pNETs 患者的治療選擇之一。

1.2.2 貝伐單抗與生物治療、其他種類靶向藥物聯(lián)合應用在pNETs 中的研究 CALGB 80701 臨床試驗（NCT 01229943）初步研究結(jié)果顯示貝伐單抗與依維莫司聯(lián)用時 在pNETs 中的OR R 和中位PFS 高于依維莫司單藥（ORR：31% vs.12%；PFS：16.7 個月 vs.14 個月），但是3 級以上AEs的發(fā)生率也明顯增高（42.5 % vs.27%）[24]。2015年發(fā)表的II 期臨床研究發(fā)現(xiàn)貝伐單抗與替西羅莫司聯(lián)合用藥在pNETs 中的ORR 達41%，中位PFS 為13.2 個月，常見的3～4 級AEs 在血液系統(tǒng)為淋巴細胞減少（14%），非血液系統(tǒng)為高血壓（21%）。82% 的患者因AEs 而減量應用替西羅莫司，25% 的患者也因AEs 相應調(diào)整了貝伐單抗的劑量[25]。由此可見，貝伐單抗與其他靶向藥物聯(lián)合應用的安全性仍待進一步探討。

2 抗血管生成靶向藥物在pNETs 中的療效預測及評估

2.1 癥狀及血清學標記物

抗血管生成治療目前尚未有可靠的分子標記物用于準確篩選出最能獲益的患者及療效預測。初步研究發(fā)現(xiàn)與療效較好相關(guān)的因素主要有藥物相關(guān)性高血壓[12]及蛋白尿[21]，低基線血清嗜鉻粒蛋白A 水平[14]，低基線血清成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）水平[17]，高基線血清sVEGFR2水平[15,17]和治療后升高的巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）水平[17]。與療效較差相關(guān)的因素主要有：高循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTC）水平[15]、VEGFR3的兩種錯義突變（rs307826和rs307821）[15,26]，循環(huán)白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素8interleukin-8，IL-8）、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）及肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）[26]。但這些結(jié)果尚需要進一步大樣本前瞻性臨床研究驗證。

2.2 影像學評估與療效預測

電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）是評估療效最常用的方式。筆者的研究[27]表明用CT 對舒尼替尼進行療效評估時，Choi 標準由于同時應用靶病灶體積變化及密度變化兩個參數(shù)，比傳統(tǒng)的RECIST標準更敏感、更準確，可能更加適合用于抗血管生成靶向藥物的療效評估。功能性動態(tài)灌注增強（dynamic confusion enhanced，DCE）顯像，通過多種與靶病灶血供相關(guān)的參數(shù)綜合評價病灶，不僅可用于療效評估，還是一種潛在的可用于篩選對抗血管生成靶向藥物獲益患者的工具[28-29]。由于CT、超聲（ultrasound，US）及核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）各具優(yōu)勢，將來都有可能在DCE顯像方面進一步發(fā)展，應用于抗血管生成靶向藥物的療效評估和預測。

3 抗血管生成靶向藥物的研究展望

鑒于在進展期和轉(zhuǎn)移性pNETs 中的良好療效，抗血管生成靶向藥物在將來仍會是pNETs藥物研究熱點。首先，鑒于其在pNETs中10%～40%不等的ORR，抗血管生成靶向藥物可能用于部分pNETs的新輔助治療[30]。其次，抗血管生成靶向藥物與其他機制的抗腫瘤藥物聯(lián)合應用或序貫應用的療效及安全性仍需進一步探索。此外，目前抗血管生成靶向藥物的研究多在G1、G2級pNETs中進行，對G3級pNETs或pNEC是否有作用有待探索。最后，抗血管生成靶向藥物的療效評估與預測標記物研究依然是今后研究的一個重點。