楊義強(qiáng)，劉歆，錢虹上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心，上海市，200020

0 引言

正電子發(fā)射斷層掃描（以下簡(jiǎn)稱PET）作為一種功能成像設(shè)備，能夠極為敏感和準(zhǔn)確地探測(cè)到人體組織新陳代謝方面的異常，20世紀(jì)90年代末期出現(xiàn)的PET/CT，將功能和組織結(jié)構(gòu)圖像融合在一起，在臨床應(yīng)用方面取得了巨大的成功[1]。與CT相比，MRI不僅沒(méi)有電離輻射而且在解剖形態(tài)和生理功能信息的解析方面具有獨(dú)特的優(yōu)越性，尤其是在軟組織對(duì)比方面[2]。通過(guò)將MRI和PET兩種技術(shù)的融合，可獲得人體有關(guān)結(jié)構(gòu)、功能和代謝等方面的全方位信息，對(duì)于改進(jìn)疾病的診斷和治療具有重要價(jià)值[3]。PET/MR設(shè)備可分為分體、嵌入以及一體等三種組合形態(tài)[3]，分體機(jī)是指患者先后在獨(dú)立的PET和MRI設(shè)備上分別做掃描，然后將兩種圖像進(jìn)行配準(zhǔn)形成PET/MR圖像。嵌入機(jī)是指在MRI的腔體中嵌入可拆除的MR兼容的PET探測(cè)器環(huán)。一體機(jī)是將PET探測(cè)器和電子部分完全集成在MRI設(shè)備內(nèi)。本文將以最復(fù)雜的一體機(jī)作為研究對(duì)象，結(jié)合醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范的要求，對(duì)產(chǎn)品全生命周期的主要環(huán)節(jié)之一的生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)防控分析，探索性地提出了對(duì)于此類產(chǎn)品在生產(chǎn)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)的一些建議。

1 PET/MR系統(tǒng)概要

1.1 PET/MR系統(tǒng)技術(shù)特點(diǎn)

PET/MR設(shè)備是一種將PET和MRI成像技術(shù)相結(jié)合的多模態(tài)設(shè)備，如圖1所示，一體機(jī)主要由PET子系統(tǒng)（含PET探測(cè)器）、超導(dǎo)磁體（含超導(dǎo)線圈）、梯度系統(tǒng)（含梯度功率放大器、梯度磁體）、射頻系統(tǒng)（含發(fā)射線圈及局部線圈）、譜儀系統(tǒng)、檢查床、計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)以及生理信號(hào)門控系統(tǒng)等組成。

PET系統(tǒng)主要包括空間分辨率、復(fù)原系數(shù)、斷層成像靈敏度、計(jì)數(shù)率特性、散射分?jǐn)?shù)、衰減校正等技術(shù)指標(biāo)[4]。MRI系統(tǒng)主要包括信噪比、均勻性、二維掃描的層厚、二維幾何畸變、空間分辨率、鬼影、低對(duì)比分辨率等技術(shù)指標(biāo)[5]。除了上述指標(biāo)外，PET/MR系統(tǒng)主要技術(shù)指標(biāo)還包括患者空間、圖像配準(zhǔn)精度、噪聲、PET和MR兼容性指標(biāo)。

圖1 PET/MR系統(tǒng)磁體和線圈位置圖Fig.1 The configuration of magnets and coils of PET/MR

1.2 PET/MR系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝流程

PET/MR系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝流程的主要工序如圖2所示。

圖2 PET/MR系統(tǒng)生產(chǎn)工藝流程Fig.2 Production process flow of PET/MR system

圖2 ①的關(guān)鍵工序?yàn)榫w單元切割、晶體塊磨削、晶體塊成型、前端探測(cè)器模塊組裝。晶體單元切割厚度、晶體塊磨削質(zhì)量及成型平整度都直接關(guān)系到晶體塊成像質(zhì)量。 圖2②的關(guān)鍵工序?yàn)榇朋w連線，特殊過(guò)程為磁體焊接和磁體灌膠。磁體灌膠的關(guān)鍵則在于對(duì)膠水配比、灌膠機(jī)抽真空、烘烤溫度和時(shí)間等主要參數(shù)的控制，通過(guò)測(cè)定折射率來(lái)確認(rèn)質(zhì)量。圖2③的關(guān)鍵工序?yàn)榘靶尉€圈制作，特殊過(guò)程為灌膠，通過(guò)測(cè)量線圈的電阻和電感值來(lái)確保線圈繞線的質(zhì)量。梯度線圈灌膠則是通過(guò)測(cè)量環(huán)氧樹脂與固化劑的密度、配比來(lái)保證質(zhì)量。圖2④的關(guān)鍵工序?yàn)镻ET探測(cè)器（以下簡(jiǎn)稱DET）環(huán)和風(fēng)道安裝，特殊過(guò)程為電子焊接、容積發(fā)射線圈(以下簡(jiǎn)稱VTC)調(diào)試、PET DET環(huán)和VTC集成。VTC調(diào)試需要考慮射頻電纜頻率、空載時(shí)頻率及耦合、有載時(shí)頻率及耦合等參數(shù)，VTC相位以及大功率測(cè)試也均應(yīng)符合相應(yīng)要求。圖2⑤譜儀系統(tǒng)裝配過(guò)程涉及電子學(xué)板的焊接和調(diào)試，以及軟件固件燒錄等主要工序。圖2⑧是確保磁場(chǎng)強(qiáng)度均勻性的關(guān)鍵工序。勻場(chǎng)是用來(lái)解決磁場(chǎng)在一定的空間范圍內(nèi)的不均勻性，是一種補(bǔ)償靜磁場(chǎng)的不均勻性的過(guò)程。

2 生產(chǎn)環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)防控分析

對(duì)PET/MR系統(tǒng)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)主要風(fēng)險(xiǎn)防控點(diǎn)圍繞人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)[6-7]六個(gè)方面進(jìn)行了分析：

（1）人：復(fù)雜的生產(chǎn)過(guò)程對(duì)人員提出了較高要求。例如磁體抽真空要保證真空度；磁體預(yù)冷要控制好液氮的速度；通過(guò)測(cè)量線圈的直流電阻值和電感值來(lái)控制梯度鞍形線圈繞制質(zhì)量。此外，線圈之間的高壓絕緣、冷卻水管的密封性以及線圈的外徑及中心位置等工藝均需符合要求。若達(dá)不到工藝要求，將會(huì)引起磁場(chǎng)不均勻，導(dǎo)致MR圖像質(zhì)量差。射頻線圈生產(chǎn)工序，由于在VTC中裝配PET DET環(huán)，所以需注意兩者之間的偏心誤差、灌膠流速及膠量等要求。若PET和MRI中心未對(duì)準(zhǔn)，會(huì)導(dǎo)致PET/MR配準(zhǔn)圖像中產(chǎn)生偽影。因而對(duì)生產(chǎn)檢驗(yàn)人員需進(jìn)行涵蓋安裝及調(diào)試、設(shè)備使用、操作安全以及檢驗(yàn)方法等內(nèi)容的培訓(xùn)，考核上崗，并進(jìn)行定期確認(rèn)，確保持續(xù)滿足要求。

（2）機(jī)：設(shè)備測(cè)量范圍及精度、正常狀態(tài)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的條件之一，例如氬弧焊機(jī)未做定期維護(hù)保養(yǎng)可能會(huì)導(dǎo)致焊點(diǎn)虛焊，真空灌膠機(jī)的保養(yǎng)不當(dāng)可能導(dǎo)致雜質(zhì)混入導(dǎo)致卡泵。PET探測(cè)器制作過(guò)程中的切割設(shè)備需保證晶體切割的精度，否則就會(huì)影響到光子入射及檢出效率，導(dǎo)致PET圖像質(zhì)量低下。建立完整的設(shè)備使用、檢查、維修及保養(yǎng)檔案并保存相關(guān)記錄，對(duì)校準(zhǔn)或檢定的儀器/器具應(yīng)建立周期計(jì)量計(jì)劃，保證這些設(shè)備有效。

（3）料：梯度線圈材料、射頻線圈材料、閃爍晶體材料以及超導(dǎo)磁體的鈮鈦合金的主要成分含量指標(biāo)、硅光電倍增管等主要部件的技術(shù)性能參數(shù)以及電子學(xué)板的焊接質(zhì)量都直接影響整個(gè)系統(tǒng)的性能。對(duì)于主要原材料或部件進(jìn)行嚴(yán)格采購(gòu)控制，并保證檢驗(yàn)記錄的可追溯。此外，應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商審核指南》[8]的要求對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行審核、選擇及再評(píng)價(jià)。通過(guò)質(zhì)量技術(shù)協(xié)議和采購(gòu)合同，明確采購(gòu)技術(shù)要求、驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)、雙方之間的責(zé)任等主要內(nèi)容。

（4）法：重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝規(guī)范是否明確并經(jīng)過(guò)充分評(píng)估，以確保安裝、調(diào)試、過(guò)程檢驗(yàn)等工藝要求與設(shè)計(jì)要求相符。例如如何控制磁體繞線的松緊；如何保證磁體線圈和線圈架之間的絕緣；如何保證磁體灌膠機(jī)的抽真空要求；磁體組裝焊接中如何減少液氦的蒸發(fā)；如何保證探測(cè)器晶體切割均勻及平整等。風(fēng)險(xiǎn)防控措施主要在于：①制定相適宜的完整工藝以及操作規(guī)范，并得到充分驗(yàn)證以及評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行修改、補(bǔ)充以及完善、再評(píng)價(jià)；②明確符合產(chǎn)品要求和生產(chǎn)工藝的工裝及其適用標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行充分評(píng)估。

（5）環(huán)：重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)場(chǎng)地的溫濕度、靜電防護(hù)、潔凈度（探測(cè)器部件生產(chǎn)）等條件是否滿足相關(guān)要求。風(fēng)險(xiǎn)防控取決于對(duì)相關(guān)環(huán)境監(jiān)控設(shè)備的有效管理。

（6）測(cè)：重點(diǎn)關(guān)注整機(jī)出廠檢驗(yàn)是否按照檢驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行。整機(jī)的主要性能指標(biāo)除了PET、MRI專有的以外，還要考慮一體機(jī)的性能指標(biāo)，比如PET和MRI的兼容性、系統(tǒng)孔徑等指標(biāo)。檢驗(yàn)規(guī)范中的性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法必須滿足國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品技術(shù)要求。

3 對(duì)于生產(chǎn)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場(chǎng)檢查一些建議

從美國(guó)FDA召回?cái)?shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)召回?cái)?shù)據(jù)中，可以發(fā)現(xiàn)PET相關(guān)設(shè)備召回主要集中在設(shè)計(jì)研發(fā)、采購(gòu)、質(zhì)量控制等方面，而MRI設(shè)備則還包括生產(chǎn)管理、銷售和售后服務(wù)（設(shè)備安裝等），這主要由于MRI系統(tǒng)相對(duì)復(fù)雜，工藝要求較高，各環(huán)節(jié)相互影響較大。PET/MR上市較晚，裝機(jī)量也不多，因此召回?cái)?shù)量相對(duì)較少，且問(wèn)題主要在設(shè)計(jì)開發(fā)和質(zhì)量控制兩方面，其中軟件問(wèn)題占了大半。根據(jù)上述分析，結(jié)合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[9]， 提出了對(duì)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場(chǎng)檢查的一些建議：

（1）從生產(chǎn)方式考慮。PET及MRI系統(tǒng)的主要部件或委托給有能力的制造商開發(fā)，或是自主開發(fā)。如果生產(chǎn)方式為前者，在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)主要核查與主要供應(yīng)商之間的質(zhì)量技術(shù)協(xié)議、采購(gòu)以及進(jìn)貨檢驗(yàn)記錄。采購(gòu)記錄應(yīng)包括采購(gòu)合同、采購(gòu)清單、供應(yīng)商資質(zhì)證明、質(zhì)量要求、檢驗(yàn)報(bào)告及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)等完整信息。如果生產(chǎn)方式為后者，則核查各主要部件和系統(tǒng)集成的裝配、調(diào)試以及檢驗(yàn)記錄，并關(guān)注記錄中采購(gòu)、生產(chǎn)以及檢驗(yàn)的可追溯性。另外，查看關(guān)鍵工序參數(shù)記錄是否完整，是否和設(shè)計(jì)輸出相一致。例如PET DET環(huán)與VTC集成時(shí)偏心誤差要求，灌膠機(jī)的流速和膠量控制相關(guān)的參數(shù)要求，容積發(fā)射線圈調(diào)試過(guò)程中的空載頻率、空載耦合等指標(biāo)要求，梯度線圈的鞍形線圈繞制記錄中電阻和電感測(cè)量值要求等。

（2）從關(guān)鍵控制點(diǎn)來(lái)考慮。重點(diǎn)核查相關(guān)的人員、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及檢驗(yàn)方法等內(nèi)容。例如：①人員培訓(xùn)記錄是否能夠滿足生產(chǎn)檢驗(yàn)要求，核查PET探測(cè)器裝配、磁體制作、梯度線圈裝配及測(cè)試、射頻線圈裝配及測(cè)試、系統(tǒng)集成裝配等關(guān)鍵工序人員資質(zhì)及培訓(xùn)記錄。查看其培訓(xùn)是否涵蓋關(guān)鍵工序的裝配作業(yè)及工藝要求、主要生產(chǎn)設(shè)備（如真空灌膠機(jī)、梯度灌膠機(jī)、線圈固化烘箱、焊接機(jī)、繞線機(jī)、高溫熔鉛爐等）的操作使用、安全防護(hù)（如焊接等）等內(nèi)容。核查檢驗(yàn)人員的培訓(xùn)內(nèi)容是否包括關(guān)鍵部件（如梯度線圈、射頻線圈、PET探測(cè)器、硅光電倍增管等）、電子學(xué)板以及整機(jī)等的檢驗(yàn)規(guī)范，是否包括主要檢驗(yàn)設(shè)備（如數(shù)字化折射儀、數(shù)字特斯拉計(jì)、耐壓測(cè)試儀、漏電流測(cè)試儀、接地電阻測(cè)試儀、頻譜分析儀、氦質(zhì)譜檢漏儀及氣體質(zhì)量流量?jī)x等）的操作使用及維護(hù)保養(yǎng)要求。②確認(rèn)主要設(shè)備的有效狀態(tài)。重點(diǎn)核查主要檢驗(yàn)設(shè)備是否在有效的檢定/校準(zhǔn)周期內(nèi)，核查主要生產(chǎn)設(shè)備的使用、維護(hù)保養(yǎng)等記錄是否完整。對(duì)于企業(yè)自校設(shè)備，核查其自校方法是否合理有效。核查溫濕度、防靜電氮?dú)夤竦缺O(jiān)控設(shè)備的使用及維護(hù)保養(yǎng)記錄。③核查關(guān)鍵工序及特殊過(guò)程作業(yè)指導(dǎo)規(guī)范，是否與設(shè)計(jì)輸出相一致。重點(diǎn)核查磁體、梯度線圈、射頻線圈、PET探測(cè)器、譜儀系統(tǒng)等關(guān)鍵部件的裝配調(diào)試作業(yè)指導(dǎo)規(guī)范，查看磁體灌膠、磁體焊接和裝配、梯度線圈灌膠、PET安裝環(huán)安裝、容積發(fā)射線圈調(diào)試、大功率測(cè)試、線圈調(diào)試等工序的生產(chǎn)記錄（特別是關(guān)鍵工藝參數(shù)）是否與作業(yè)指導(dǎo)規(guī)范相一致。另外，確認(rèn)焊接以及灌膠等特殊工序的確認(rèn)報(bào)告及相關(guān)記錄。④對(duì)于像線圈制作、PET探測(cè)器裝配等一些對(duì)生產(chǎn)環(huán)境要求高的工序，重點(diǎn)核查溫濕度、防靜電、潔凈度等相關(guān)設(shè)備有效狀態(tài)以及記錄是否滿足要求。⑤主要核查過(guò)程及出廠檢驗(yàn)記錄，重點(diǎn)核查MRI性能指標(biāo)、PET性能指標(biāo)、PET和MRI圖像配準(zhǔn)精度、PET/MR系統(tǒng)噪聲等的檢驗(yàn)方法及檢驗(yàn)結(jié)果是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品技術(shù)要求。

（3）從軟件方面考慮。核查時(shí)應(yīng)基于《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[10]查看軟件的需求分析、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、編碼、軟件驗(yàn)證及確認(rèn)、軟件部署以及軟件更新維護(hù)等相關(guān)技術(shù)文件，核查軟件配置記錄是否與配置計(jì)劃相一致。查看覆蓋軟件需求、設(shè)計(jì)、編碼、測(cè)試以及風(fēng)險(xiǎn)管理等的可追溯性分析報(bào)告。另外，核查在軟件生存周期過(guò)程中的所有活動(dòng)是否滿足《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[11]的要求。重點(diǎn)核查軟件測(cè)試報(bào)告中的測(cè)試項(xiàng)目是否覆蓋了軟件風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告中的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)（如PET/MR圖像配準(zhǔn)誤差大、圖像測(cè)量不準(zhǔn)確、患者信息與圖像不匹配等風(fēng)險(xiǎn)）。此外，核查軟件變更過(guò)程是否完整及有效。確認(rèn)軟件剩余缺陷情況，重點(diǎn)核查修改嚴(yán)重度級(jí)別高、風(fēng)險(xiǎn)較大缺陷時(shí)的評(píng)審記錄，查看是否包含了軟件變更的影響范圍分析等內(nèi)容以及評(píng)審批準(zhǔn)記錄。另外，核查相關(guān)記錄查看變更后是否進(jìn)行了充分有效的軟件驗(yàn)證。

4 結(jié)語(yǔ)

本文從PET/MR系統(tǒng)技術(shù)特點(diǎn)及生產(chǎn)工藝出發(fā)，基于5M1E的方法分析了PET/MR系統(tǒng)在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中存在的主要風(fēng)險(xiǎn)及防控措施，結(jié)合美國(guó)FDA相關(guān)召回情況以及醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)范，探索性地提出了此類產(chǎn)品現(xiàn)場(chǎng)體系檢查的一些建議。這些建議對(duì)于PET/MR產(chǎn)品及相關(guān)影像設(shè)備的醫(yī)療器械檢查員、企業(yè)的質(zhì)量管理人員具有一定指導(dǎo)意義。

致謝：

本課題研究過(guò)程中得到了上海聯(lián)影醫(yī)療技術(shù)有限公司的熱心幫助和大力支持！特別感謝上海聯(lián)影醫(yī)療技術(shù)有限公司的汪淑梅女士、胡凌志博士、龐和喜先生、劉建霞女士。本研究為上海市科委“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào)：16DZ0503700)資助項(xiàng)目。