楊義強，劉歆，錢虹上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心，上海市，200020

0 引言

正電子發(fā)射斷層掃描（以下簡稱PET）作為一種功能成像設(shè)備，能夠極為敏感和準(zhǔn)確地探測到人體組織新陳代謝方面的異常，20世紀(jì)90年代末期出現(xiàn)的PET/CT，將功能和組織結(jié)構(gòu)圖像融合在一起，在臨床應(yīng)用方面取得了巨大的成功[1]。與CT相比，MRI不僅沒有電離輻射而且在解剖形態(tài)和生理功能信息的解析方面具有獨特的優(yōu)越性，尤其是在軟組織對比方面[2]。通過將MRI和PET兩種技術(shù)的融合，可獲得人體有關(guān)結(jié)構(gòu)、功能和代謝等方面的全方位信息，對于改進(jìn)疾病的診斷和治療具有重要價值[3]。PET/MR設(shè)備可分為分體、嵌入以及一體等三種組合形態(tài)[3]，分體機是指患者先后在獨立的PET和MRI設(shè)備上分別做掃描，然后將兩種圖像進(jìn)行配準(zhǔn)形成PET/MR圖像。嵌入機是指在MRI的腔體中嵌入可拆除的MR兼容的PET探測器環(huán)。一體機是將PET探測器和電子部分完全集成在MRI設(shè)備內(nèi)。本文將以最復(fù)雜的一體機作為研究對象，結(jié)合醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范的要求，對產(chǎn)品全生命周期的主要環(huán)節(jié)之一的生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行了風(fēng)險防控分析，探索性地提出了對于此類產(chǎn)品在生產(chǎn)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場核查時的一些建議。

1 PET/MR系統(tǒng)概要

1.1 PET/MR系統(tǒng)技術(shù)特點

PET/MR設(shè)備是一種將PET和MRI成像技術(shù)相結(jié)合的多模態(tài)設(shè)備，如圖1所示，一體機主要由PET子系統(tǒng)（含PET探測器）、超導(dǎo)磁體（含超導(dǎo)線圈）、梯度系統(tǒng)（含梯度功率放大器、梯度磁體）、射頻系統(tǒng)（含發(fā)射線圈及局部線圈）、譜儀系統(tǒng)、檢查床、計算機軟件系統(tǒng)以及生理信號門控系統(tǒng)等組成。

PET系統(tǒng)主要包括空間分辨率、復(fù)原系數(shù)、斷層成像靈敏度、計數(shù)率特性、散射分?jǐn)?shù)、衰減校正等技術(shù)指標(biāo)[4]。MRI系統(tǒng)主要包括信噪比、均勻性、二維掃描的層厚、二維幾何畸變、空間分辨率、鬼影、低對比分辨率等技術(shù)指標(biāo)[5]。除了上述指標(biāo)外，PET/MR系統(tǒng)主要技術(shù)指標(biāo)還包括患者空間、圖像配準(zhǔn)精度、噪聲、PET和MR兼容性指標(biāo)。

圖1 PET/MR系統(tǒng)磁體和線圈位置圖Fig.1 The configuration of magnets and coils of PET/MR

1.2 PET/MR系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝流程

PET/MR系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝流程的主要工序如圖2所示。

圖2 PET/MR系統(tǒng)生產(chǎn)工藝流程Fig.2 Production process flow of PET/MR system

圖2 ①的關(guān)鍵工序為晶體單元切割、晶體塊磨削、晶體塊成型、前端探測器模塊組裝。晶體單元切割厚度、晶體塊磨削質(zhì)量及成型平整度都直接關(guān)系到晶體塊成像質(zhì)量。 圖2②的關(guān)鍵工序為磁體連線，特殊過程為磁體焊接和磁體灌膠。磁體灌膠的關(guān)鍵則在于對膠水配比、灌膠機抽真空、烘烤溫度和時間等主要參數(shù)的控制，通過測定折射率來確認(rèn)質(zhì)量。圖2③的關(guān)鍵工序為鞍形線圈制作，特殊過程為灌膠，通過測量線圈的電阻和電感值來確保線圈繞線的質(zhì)量。梯度線圈灌膠則是通過測量環(huán)氧樹脂與固化劑的密度、配比來保證質(zhì)量。圖2④的關(guān)鍵工序為PET探測器（以下簡稱DET）環(huán)和風(fēng)道安裝，特殊過程為電子焊接、容積發(fā)射線圈(以下簡稱VTC)調(diào)試、PET DET環(huán)和VTC集成。VTC調(diào)試需要考慮射頻電纜頻率、空載時頻率及耦合、有載時頻率及耦合等參數(shù)，VTC相位以及大功率測試也均應(yīng)符合相應(yīng)要求。圖2⑤譜儀系統(tǒng)裝配過程涉及電子學(xué)板的焊接和調(diào)試，以及軟件固件燒錄等主要工序。圖2⑧是確保磁場強度均勻性的關(guān)鍵工序。勻場是用來解決磁場在一定的空間范圍內(nèi)的不均勻性，是一種補償靜磁場的不均勻性的過程。

2 生產(chǎn)環(huán)節(jié)風(fēng)險防控分析

對PET/MR系統(tǒng)的生產(chǎn)環(huán)節(jié)主要風(fēng)險防控點圍繞人、機、料、法、環(huán)、測[6-7]六個方面進(jìn)行了分析：

（1）人：復(fù)雜的生產(chǎn)過程對人員提出了較高要求。例如磁體抽真空要保證真空度；磁體預(yù)冷要控制好液氮的速度；通過測量線圈的直流電阻值和電感值來控制梯度鞍形線圈繞制質(zhì)量。此外，線圈之間的高壓絕緣、冷卻水管的密封性以及線圈的外徑及中心位置等工藝均需符合要求。若達(dá)不到工藝要求，將會引起磁場不均勻，導(dǎo)致MR圖像質(zhì)量差。射頻線圈生產(chǎn)工序，由于在VTC中裝配PET DET環(huán)，所以需注意兩者之間的偏心誤差、灌膠流速及膠量等要求。若PET和MRI中心未對準(zhǔn)，會導(dǎo)致PET/MR配準(zhǔn)圖像中產(chǎn)生偽影。因而對生產(chǎn)檢驗人員需進(jìn)行涵蓋安裝及調(diào)試、設(shè)備使用、操作安全以及檢驗方法等內(nèi)容的培訓(xùn)，考核上崗，并進(jìn)行定期確認(rèn)，確保持續(xù)滿足要求。

（2）機：設(shè)備測量范圍及精度、正常狀態(tài)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的條件之一，例如氬弧焊機未做定期維護(hù)保養(yǎng)可能會導(dǎo)致焊點虛焊，真空灌膠機的保養(yǎng)不當(dāng)可能導(dǎo)致雜質(zhì)混入導(dǎo)致卡泵。PET探測器制作過程中的切割設(shè)備需保證晶體切割的精度，否則就會影響到光子入射及檢出效率，導(dǎo)致PET圖像質(zhì)量低下。建立完整的設(shè)備使用、檢查、維修及保養(yǎng)檔案并保存相關(guān)記錄，對校準(zhǔn)或檢定的儀器/器具應(yīng)建立周期計量計劃，保證這些設(shè)備有效。

（3）料：梯度線圈材料、射頻線圈材料、閃爍晶體材料以及超導(dǎo)磁體的鈮鈦合金的主要成分含量指標(biāo)、硅光電倍增管等主要部件的技術(shù)性能參數(shù)以及電子學(xué)板的焊接質(zhì)量都直接影響整個系統(tǒng)的性能。對于主要原材料或部件進(jìn)行嚴(yán)格采購控制，并保證檢驗記錄的可追溯。此外，應(yīng)嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商審核指南》[8]的要求對供應(yīng)商進(jìn)行審核、選擇及再評價。通過質(zhì)量技術(shù)協(xié)議和采購合同，明確采購技術(shù)要求、驗收標(biāo)準(zhǔn)、雙方之間的責(zé)任等主要內(nèi)容。

（4）法：重點關(guān)注生產(chǎn)工藝規(guī)范是否明確并經(jīng)過充分評估，以確保安裝、調(diào)試、過程檢驗等工藝要求與設(shè)計要求相符。例如如何控制磁體繞線的松緊；如何保證磁體線圈和線圈架之間的絕緣；如何保證磁體灌膠機的抽真空要求；磁體組裝焊接中如何減少液氦的蒸發(fā)；如何保證探測器晶體切割均勻及平整等。風(fēng)險防控措施主要在于：①制定相適宜的完整工藝以及操作規(guī)范，并得到充分驗證以及評估，必要時進(jìn)行修改、補充以及完善、再評價；②明確符合產(chǎn)品要求和生產(chǎn)工藝的工裝及其適用標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行充分評估。

（5）環(huán)：重點關(guān)注生產(chǎn)場地的溫濕度、靜電防護(hù)、潔凈度（探測器部件生產(chǎn)）等條件是否滿足相關(guān)要求。風(fēng)險防控取決于對相關(guān)環(huán)境監(jiān)控設(shè)備的有效管理。

（6）測：重點關(guān)注整機出廠檢驗是否按照檢驗規(guī)程進(jìn)行。整機的主要性能指標(biāo)除了PET、MRI專有的以外，還要考慮一體機的性能指標(biāo)，比如PET和MRI的兼容性、系統(tǒng)孔徑等指標(biāo)。檢驗規(guī)范中的性能指標(biāo)及檢驗方法必須滿足國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品技術(shù)要求。

3 對于生產(chǎn)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場檢查一些建議

從美國FDA召回數(shù)據(jù)庫的相關(guān)召回數(shù)據(jù)中，可以發(fā)現(xiàn)PET相關(guān)設(shè)備召回主要集中在設(shè)計研發(fā)、采購、質(zhì)量控制等方面，而MRI設(shè)備則還包括生產(chǎn)管理、銷售和售后服務(wù)（設(shè)備安裝等），這主要由于MRI系統(tǒng)相對復(fù)雜，工藝要求較高，各環(huán)節(jié)相互影響較大。PET/MR上市較晚，裝機量也不多，因此召回數(shù)量相對較少，且問題主要在設(shè)計開發(fā)和質(zhì)量控制兩方面，其中軟件問題占了大半。根據(jù)上述分析，結(jié)合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[9]， 提出了對生產(chǎn)質(zhì)量管理體系現(xiàn)場檢查的一些建議：

（1）從生產(chǎn)方式考慮。PET及MRI系統(tǒng)的主要部件或委托給有能力的制造商開發(fā)，或是自主開發(fā)。如果生產(chǎn)方式為前者，在現(xiàn)場檢查時主要核查與主要供應(yīng)商之間的質(zhì)量技術(shù)協(xié)議、采購以及進(jìn)貨檢驗記錄。采購記錄應(yīng)包括采購合同、采購清單、供應(yīng)商資質(zhì)證明、質(zhì)量要求、檢驗報告及驗收標(biāo)準(zhǔn)等完整信息。如果生產(chǎn)方式為后者，則核查各主要部件和系統(tǒng)集成的裝配、調(diào)試以及檢驗記錄，并關(guān)注記錄中采購、生產(chǎn)以及檢驗的可追溯性。另外，查看關(guān)鍵工序參數(shù)記錄是否完整，是否和設(shè)計輸出相一致。例如PET DET環(huán)與VTC集成時偏心誤差要求，灌膠機的流速和膠量控制相關(guān)的參數(shù)要求，容積發(fā)射線圈調(diào)試過程中的空載頻率、空載耦合等指標(biāo)要求，梯度線圈的鞍形線圈繞制記錄中電阻和電感測量值要求等。

（2）從關(guān)鍵控制點來考慮。重點核查相關(guān)的人員、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及檢驗方法等內(nèi)容。例如：①人員培訓(xùn)記錄是否能夠滿足生產(chǎn)檢驗要求，核查PET探測器裝配、磁體制作、梯度線圈裝配及測試、射頻線圈裝配及測試、系統(tǒng)集成裝配等關(guān)鍵工序人員資質(zhì)及培訓(xùn)記錄。查看其培訓(xùn)是否涵蓋關(guān)鍵工序的裝配作業(yè)及工藝要求、主要生產(chǎn)設(shè)備（如真空灌膠機、梯度灌膠機、線圈固化烘箱、焊接機、繞線機、高溫熔鉛爐等）的操作使用、安全防護(hù)（如焊接等）等內(nèi)容。核查檢驗人員的培訓(xùn)內(nèi)容是否包括關(guān)鍵部件（如梯度線圈、射頻線圈、PET探測器、硅光電倍增管等）、電子學(xué)板以及整機等的檢驗規(guī)范，是否包括主要檢驗設(shè)備（如數(shù)字化折射儀、數(shù)字特斯拉計、耐壓測試儀、漏電流測試儀、接地電阻測試儀、頻譜分析儀、氦質(zhì)譜檢漏儀及氣體質(zhì)量流量儀等）的操作使用及維護(hù)保養(yǎng)要求。②確認(rèn)主要設(shè)備的有效狀態(tài)。重點核查主要檢驗設(shè)備是否在有效的檢定/校準(zhǔn)周期內(nèi)，核查主要生產(chǎn)設(shè)備的使用、維護(hù)保養(yǎng)等記錄是否完整。對于企業(yè)自校設(shè)備，核查其自校方法是否合理有效。核查溫濕度、防靜電氮氣柜等監(jiān)控設(shè)備的使用及維護(hù)保養(yǎng)記錄。③核查關(guān)鍵工序及特殊過程作業(yè)指導(dǎo)規(guī)范，是否與設(shè)計輸出相一致。重點核查磁體、梯度線圈、射頻線圈、PET探測器、譜儀系統(tǒng)等關(guān)鍵部件的裝配調(diào)試作業(yè)指導(dǎo)規(guī)范，查看磁體灌膠、磁體焊接和裝配、梯度線圈灌膠、PET安裝環(huán)安裝、容積發(fā)射線圈調(diào)試、大功率測試、線圈調(diào)試等工序的生產(chǎn)記錄（特別是關(guān)鍵工藝參數(shù)）是否與作業(yè)指導(dǎo)規(guī)范相一致。另外，確認(rèn)焊接以及灌膠等特殊工序的確認(rèn)報告及相關(guān)記錄。④對于像線圈制作、PET探測器裝配等一些對生產(chǎn)環(huán)境要求高的工序，重點核查溫濕度、防靜電、潔凈度等相關(guān)設(shè)備有效狀態(tài)以及記錄是否滿足要求。⑤主要核查過程及出廠檢驗記錄，重點核查MRI性能指標(biāo)、PET性能指標(biāo)、PET和MRI圖像配準(zhǔn)精度、PET/MR系統(tǒng)噪聲等的檢驗方法及檢驗結(jié)果是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品技術(shù)要求。

（3）從軟件方面考慮。核查時應(yīng)基于《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[10]查看軟件的需求分析、系統(tǒng)設(shè)計、編碼、軟件驗證及確認(rèn)、軟件部署以及軟件更新維護(hù)等相關(guān)技術(shù)文件，核查軟件配置記錄是否與配置計劃相一致。查看覆蓋軟件需求、設(shè)計、編碼、測試以及風(fēng)險管理等的可追溯性分析報告。另外，核查在軟件生存周期過程中的所有活動是否滿足《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[11]的要求。重點核查軟件測試報告中的測試項目是否覆蓋了軟件風(fēng)險分析報告中的已識別風(fēng)險（如PET/MR圖像配準(zhǔn)誤差大、圖像測量不準(zhǔn)確、患者信息與圖像不匹配等風(fēng)險）。此外，核查軟件變更過程是否完整及有效。確認(rèn)軟件剩余缺陷情況，重點核查修改嚴(yán)重度級別高、風(fēng)險較大缺陷時的評審記錄，查看是否包含了軟件變更的影響范圍分析等內(nèi)容以及評審批準(zhǔn)記錄。另外，核查相關(guān)記錄查看變更后是否進(jìn)行了充分有效的軟件驗證。

4 結(jié)語

本文從PET/MR系統(tǒng)技術(shù)特點及生產(chǎn)工藝出發(fā)，基于5M1E的方法分析了PET/MR系統(tǒng)在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中存在的主要風(fēng)險及防控措施，結(jié)合美國FDA相關(guān)召回情況以及醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)范，探索性地提出了此類產(chǎn)品現(xiàn)場體系檢查的一些建議。這些建議對于PET/MR產(chǎn)品及相關(guān)影像設(shè)備的醫(yī)療器械檢查員、企業(yè)的質(zhì)量管理人員具有一定指導(dǎo)意義。

致謝：

本課題研究過程中得到了上海聯(lián)影醫(yī)療技術(shù)有限公司的熱心幫助和大力支持！特別感謝上海聯(lián)影醫(yī)療技術(shù)有限公司的汪淑梅女士、胡凌志博士、龐和喜先生、劉建霞女士。本研究為上海市科委“科技創(chuàng)新行動計劃”技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)項目(項目編號：16DZ0503700)資助項目。