曹月誠(chéng),羨海英,石秋林,王金星,王小祥,葉杰,陳登峰△
卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)是心房原發(fā)和繼發(fā)間隔未能融合所遺留的心房間孔道,成年中約有25%的人群卵圓孔呈開放狀態(tài)[1]。目前認(rèn)為PFO 是缺血性卒中的原因之一,各種栓子通過PFO 孔道的反常栓塞可引起多種臨床表現(xiàn),以隱匿性缺血性卒中、偏頭痛為主,也可出現(xiàn)非阻塞性心肌梗死、不明原因的頭昏和暈厥、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)等事件[2]?;谶@種理論,臨床開始嘗試用介入封堵PFO 的方法預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生,盡管已有的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)PFO封堵的效果并不優(yōu)于藥物治療,但認(rèn)為已發(fā)生缺血事件的年輕PFO 患者可能從PFO 封堵中獲益[3-5]。經(jīng)皮PFO封堵術(shù)的常規(guī)操作是將封堵器裝置通過卵圓孔后釋放以完成封堵,如果卵圓孔結(jié)構(gòu)復(fù)雜和(或)開口較小,術(shù)者操作過程中導(dǎo)絲不能穿過PFO孔道到達(dá)左房面時(shí),經(jīng)房間隔(atrial septum,AS)穿刺途徑輸送封堵器裝置成為一種技術(shù)補(bǔ)充,但其安全性和效果一直存在爭(zhēng)議。本研究評(píng)估了部分常規(guī)操作失敗后改用經(jīng)房間隔穿刺途徑行PFO封堵術(shù)的有效性、安全性和對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。
1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2016年8月—2017年12月衡水市人民醫(yī)院心外科和武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科住院,通過食管超聲確診存在PFO 和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(contrasttransthoracic encocardiography,cTTE)檢查診斷存在右向左分流(right-to-left shunt,RLS)并接受經(jīng)導(dǎo)管PFO 封堵治療的PFO患者。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過,并詳細(xì)告知患者或家屬手術(shù)傾向術(shù)式及術(shù)中可能變換穿刺途徑,同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<18 或>55 歲。(2)心房顫動(dòng)患者。(3)頸動(dòng)脈彩超或腦血管CT 成像(CTA)提示動(dòng)脈狹窄程度超過30%。(4)有抗血小板聚集、抗凝藥物使用禁忌證。(5)有PFO 封堵術(shù)禁忌證。(6)非Amplatzer PFO 封堵器。根據(jù)術(shù)中所采取的手術(shù)策略,將患者分為經(jīng)卵圓孔途徑行封堵術(shù)的對(duì)照組(30 例)和經(jīng)房間隔穿刺途徑行封堵術(shù)的研究組(AS穿刺組,21例)。所有患者術(shù)前均詢問病史、體格檢查并行血常規(guī)、血生化、心肌酶譜、心電圖、X 線胸片、超聲心動(dòng)圖、頸動(dòng)脈超聲、頭顱CT、CTA或MRI等檢查。
1.2 反常栓塞風(fēng)險(xiǎn)(risk of paradoxical embolism, RoPE)評(píng)分 無高血壓、糖尿病、吸煙、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、皮層梗死病史每項(xiàng)各1 分;年齡18~29 歲,5 分;30~39 歲,4 分;40~49 歲,3 分;50~59 歲,2 分;60~69 歲,1 分;≥70 歲,0 分。RoPE評(píng)分>6分提示PFO相關(guān)性卒中可能性大[6]。
1.3 cTTE 檢查 分別在靜息狀態(tài)及Valsalva 動(dòng)作后注射激活生理鹽水(1 mL 空氣與9 mL 生理鹽水混合),通過觀察左心腔微泡數(shù)量的多少來進(jìn)行RLS分級(jí),0級(jí):左心腔內(nèi)沒有微泡;Ⅰ級(jí):左心腔內(nèi)1~10 個(gè)微泡/幀,為少量;Ⅱ級(jí):左心腔內(nèi)11~30 個(gè)微泡/幀,為中量;Ⅲ級(jí):左心腔內(nèi)可見>30 個(gè)微泡/幀,或左心腔幾乎充滿微泡,為大量[7]。
1.4 PFO 封堵術(shù) 術(shù)中采用的封堵器均為美國(guó)圣猶達(dá)公司生產(chǎn)的Amplatzer PFO 封堵器。局麻下穿刺股靜脈行右心導(dǎo)管檢查后,經(jīng)血管鞘送入多功能導(dǎo)管及交叉導(dǎo)絲,后將導(dǎo)管送入左心房,并將導(dǎo)絲送至左上肺靜脈處,置入搭載Amplatzer PFO 封堵器的輸送鞘管至左心房,撤除導(dǎo)絲,釋放封堵器左房傘盤后回撤固定,釋放右房傘盤,推拉試驗(yàn)確定封堵器的位置穩(wěn)定,即刻cTTE 確定封堵器位置,確認(rèn)無分流、瓣膜影響,再完全釋放封堵器同時(shí)撤出輸送系統(tǒng)。術(shù)后均行心電圖、X線胸片及cTTE檢查評(píng)價(jià)臨床療效。術(shù)后給予低分子肝素鈣4 100 U,每12 h 1次,皮下注射,抗凝1 d,口服阿司匹林100 mg/d和硫酸氯吡格雷75 mg/d 雙聯(lián)抗血小板聚集治療3個(gè)月后繼續(xù)單服阿司匹林100 mg/d 3個(gè)月。
1.5 觀察指標(biāo) 觀察術(shù)中或術(shù)后3 d內(nèi)指標(biāo):手術(shù)時(shí)間(穿刺成功至撤出輸送系統(tǒng));心包填塞、Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯(Ⅲ°AVB)、殘余分流、輸血。
1.6 隨訪 所有患者于術(shù)后第1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月在門診隨訪,詢問病史,完善常規(guī)心電圖、X 線片檢查,必要時(shí)完善動(dòng)態(tài)心電圖,第1、6個(gè)月均行cTTE檢查明確有無殘余分流,1年后以電話隨訪為主。隨訪時(shí)間為終點(diǎn)事件發(fā)生或術(shù)后18個(gè)月。隨訪內(nèi)容包括:(1)嚴(yán)重殘余分流(中度及以上)。(2)主要研究終點(diǎn)事件,包括卒中、周圍血栓栓塞、死亡(不明原因)等。(3)次要研究終點(diǎn)事件,包括新發(fā)房顫、心肌梗死、PFO封堵相關(guān)的再次住院(裝置故障、附壁血栓等)、出血(消化道出血、經(jīng)期明顯延長(zhǎng))等。(4)死亡原因。(5)生存時(shí)間。
1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn);用Kaplan-Meier 曲線(Log-rank 法)比較2組間的無缺血事件生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 入選患者的基線特征 2組患者年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、卒中史、冠心病史、吸煙史、RoPE評(píng)分、RLS 分級(jí)、房間隔動(dòng)脈瘤(atrial septal aneurysm,ASA)等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,AS 穿刺組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表1。
2.2 PFO 封堵術(shù)手術(shù)時(shí)間及其并發(fā)癥 AS 穿刺組的手術(shù)時(shí)間(78.0 min±13.4 min)較對(duì)照組(49.2 min±11.9 min)明顯延長(zhǎng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.051,P<0.01)。術(shù)中2組患者cTTE顯示封堵器形態(tài)、位置良好,即刻手術(shù)成功率為100%(51/51)。術(shù)中和術(shù)后3 d 觀察相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥,對(duì)照組Ⅲ°AVB的發(fā)生率(1/30,3.3%)與AS 穿刺組(2/21,9.5%)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.102,P>0.05),其中AS穿刺組1例經(jīng)臨時(shí)起搏器過渡后恢復(fù),其余2例呈一過性,后自行恢復(fù)。其他手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥(心包填塞)、殘余分流、輸血均未出現(xiàn)。
Tab.1 Comparison of basic clinical data between two groups of patients with PFO表1 2組PFO患者基本臨床資料比較
2.3 術(shù)后隨訪 術(shù)后隨訪1~18 個(gè)月,AS 穿刺組存在1例嚴(yán)重殘余分流,有效封堵率為95.2%,2組間的嚴(yán)重殘余分流、主要研究終點(diǎn)事件和次要研究終點(diǎn)事件的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。2組間無缺血事件生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖1。
既往認(rèn)為PFO作為結(jié)構(gòu)性心臟病中的一種常見形式并無明顯的臨床意義,正常情況下,因左房壓略高于右房壓,卵圓孔平時(shí)處于關(guān)閉狀態(tài),不引起心房間的血液分流。但近些年研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)慢性或短暫右房壓力升高時(shí)可推開左側(cè)原發(fā)隔,引起RLS,而靜脈系統(tǒng)的各類栓子可通過PFO 進(jìn)入體循環(huán),引起動(dòng)脈系統(tǒng)的反常栓塞[7]。在缺血性卒中患者中約30%~40%表現(xiàn)為隱匿性卒中(cryptogenic stroke,CS),其中在<55 歲CS 患者中約有40%~50%與PFO 有關(guān)[8]。就年齡層次而言,本研究選取對(duì)象的卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高,更能體現(xiàn)PFO 封堵術(shù)及2 種不同過隔方式對(duì)卒中事件的效應(yīng),提高PFO患者的受益可能。筆者統(tǒng)計(jì)的術(shù)前卒中史,未能明確卒中的真實(shí)原因,但結(jié)合2組較高的RoPE評(píng)分(>6分),考慮其PFO相關(guān)反常栓塞的可能性大。PFO預(yù)防性封堵術(shù)中國(guó)專家共識(shí)[7]及PFO 介入治療意大利專家共識(shí)[9]均認(rèn)為中-大量RLS 的PFO 卒中患者才能從PFO 封堵術(shù)中獲益;RESPECT 研究提示存在少到中量RLS 的PFO患者行封堵術(shù)也得到了陽性結(jié)果,但大量RLS 的患者受益更為明顯[10]。在本研究納入的患者中,以中-大量RLS和靜息狀態(tài)下RLS的PFO患者為主,也包含一小部分存在少量RLS的患者。
Fig.1 Kaplan-Meier curve of survival rate in patients with ischemic events-free events圖1 無缺血事件患者生存率的Kaplan-Meier曲線
PFO 封堵術(shù)是近年來一項(xiàng)快速發(fā)展的介入技術(shù),而反常栓塞理論的出現(xiàn)又進(jìn)一步加速了它的發(fā)展。目前研究認(rèn)為在符合PFO封堵治療腦栓塞事件復(fù)發(fā)適應(yīng)證并除外明顯禁忌證的前提下,行PFO 封堵手術(shù)可預(yù)防CS和TIA事件的發(fā)生[7]。雖然PFO封堵術(shù)的操作過程與房間隔缺損封堵術(shù)類似,但有其特殊性,即導(dǎo)管通過卵圓孔相對(duì)困難。有人認(rèn)為經(jīng)房間隔穿刺進(jìn)行PFO封堵是常規(guī)操作失敗后一種較好的替代方法[11],但也有一些研究并不主張房間隔穿刺通過卵圓孔[12-13],認(rèn)為該操作會(huì)有較高的殘余分流。事實(shí)上,房間隔穿刺技術(shù)已經(jīng)是一種成熟、安全的技術(shù),手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率極低[14]。筆者觀察的結(jié)果顯示,經(jīng)房間隔穿刺途徑行PFO 封堵術(shù)與經(jīng)常規(guī)途徑行PFO封堵術(shù)在手術(shù)并發(fā)癥、術(shù)后殘余分流、心腦血管事件發(fā)生及預(yù)后方面并無明顯差異。有研究認(rèn)為封堵用的器械與療效有關(guān),Amplatzer PFO 封堵器預(yù)防卒中復(fù)發(fā)優(yōu)于藥物治療[15],筆者在收集病例時(shí),選取了使用Amplatzer PFO封堵器行手術(shù)治療的患者進(jìn)行觀察,排除了器械帶來的不良效應(yīng),結(jié)果顯示2組次要研究終點(diǎn)事件發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,由于本研究觀察的例數(shù)較少,增大樣本量是否會(huì)突出這些不良事件,需要進(jìn)一步收集更多的相關(guān)病例進(jìn)行驗(yàn)證。
Tab.2 Comparison of clinical data in postoperative follow-up between two groups表2 術(shù)后隨訪臨床資料比較
有學(xué)者認(rèn)為PFO 引起反常栓塞僅是CS 的發(fā)生機(jī)制之一,但其他機(jī)制如ASA、房顫、心房心肌病、高凝狀態(tài)等也可能引起血栓并發(fā)CS[13],在筆者的術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)也有卒中等不良事件的發(fā)生,亦有可能與上述引起血栓的高危因素有關(guān)。在這種情況下PFO封堵術(shù)可能效果欠佳,甚至無效。
綜上所述,經(jīng)房間隔穿刺途徑與經(jīng)常規(guī)途徑行PFO 封堵術(shù)的臨床療效、并發(fā)癥和無缺血事件的生存率之間比較無明顯差異,筆者認(rèn)為,高RoPE 評(píng)分的PFO 患者使用Amplatzer 封堵器經(jīng)卵圓孔途徑行封堵術(shù)失敗后,在征得患者及家屬同意的前提下,可考慮改行經(jīng)房間隔穿刺途徑完成手術(shù),將其作為PFO封堵術(shù)常規(guī)操作失敗的替代方法之一。