曹月誠(chéng)，羨海英，石秋林，王金星，王小祥，葉杰，陳登峰△

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是心房原發(fā)和繼發(fā)間隔未能融合所遺留的心房間孔道，成年中約有25%的人群卵圓孔呈開放狀態(tài)［1］。目前認(rèn)為PFO 是缺血性卒中的原因之一，各種栓子通過PFO 孔道的反常栓塞可引起多種臨床表現(xiàn)，以隱匿性缺血性卒中、偏頭痛為主，也可出現(xiàn)非阻塞性心肌梗死、不明原因的頭昏和暈厥、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）等事件［2］?；谶@種理論，臨床開始嘗試用介入封堵PFO 的方法預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生，盡管已有的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)PFO封堵的效果并不優(yōu)于藥物治療，但認(rèn)為已發(fā)生缺血事件的年輕PFO 患者可能從PFO 封堵中獲益［3-5］。經(jīng)皮PFO封堵術(shù)的常規(guī)操作是將封堵器裝置通過卵圓孔后釋放以完成封堵，如果卵圓孔結(jié)構(gòu)復(fù)雜和（或）開口較小，術(shù)者操作過程中導(dǎo)絲不能穿過PFO孔道到達(dá)左房面時(shí)，經(jīng)房間隔（atrial septum，AS）穿刺途徑輸送封堵器裝置成為一種技術(shù)補(bǔ)充，但其安全性和效果一直存在爭(zhēng)議。本研究評(píng)估了部分常規(guī)操作失敗后改用經(jīng)房間隔穿刺途徑行PFO封堵術(shù)的有效性、安全性和對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2016年8月—2017年12月衡水市人民醫(yī)院心外科和武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科住院，通過食管超聲確診存在PFO 和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（contrasttransthoracic encocardiography，cTTE）檢查診斷存在右向左分流（right-to-left shunt，RLS）并接受經(jīng)導(dǎo)管PFO 封堵治療的PFO患者。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，并詳細(xì)告知患者或家屬手術(shù)傾向術(shù)式及術(shù)中可能變換穿刺途徑，同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 或＞55 歲。（2）心房顫動(dòng)患者。（3）頸動(dòng)脈彩超或腦血管CT 成像（CTA）提示動(dòng)脈狹窄程度超過30%。（4）有抗血小板聚集、抗凝藥物使用禁忌證。（5）有PFO 封堵術(shù)禁忌證。（6）非Amplatzer PFO 封堵器。根據(jù)術(shù)中所采取的手術(shù)策略，將患者分為經(jīng)卵圓孔途徑行封堵術(shù)的對(duì)照組（30 例）和經(jīng)房間隔穿刺途徑行封堵術(shù)的研究組（AS穿刺組，21例）。所有患者術(shù)前均詢問病史、體格檢查并行血常規(guī)、血生化、心肌酶譜、心電圖、X 線胸片、超聲心動(dòng)圖、頸動(dòng)脈超聲、頭顱CT、CTA或MRI等檢查。

1.2 反常栓塞風(fēng)險(xiǎn)（risk of paradoxical embolism, RoPE）評(píng)分 無高血壓、糖尿病、吸煙、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、皮層梗死病史每項(xiàng)各1 分；年齡18～29 歲，5 分；30～39 歲，4 分；40～49 歲，3 分；50～59 歲，2 分；60～69 歲，1 分；≥70 歲，0 分。RoPE評(píng)分＞6分提示PFO相關(guān)性卒中可能性大［6］。

1.3 cTTE 檢查 分別在靜息狀態(tài)及Valsalva 動(dòng)作后注射激活生理鹽水（1 mL 空氣與9 mL 生理鹽水混合），通過觀察左心腔微泡數(shù)量的多少來進(jìn)行RLS分級(jí)，0級(jí)：左心腔內(nèi)沒有微泡；Ⅰ級(jí)：左心腔內(nèi)1～10 個(gè)微泡/幀，為少量；Ⅱ級(jí)：左心腔內(nèi)11～30 個(gè)微泡/幀，為中量；Ⅲ級(jí)：左心腔內(nèi)可見＞30 個(gè)微泡/幀，或左心腔幾乎充滿微泡，為大量［7］。

1.4 PFO 封堵術(shù) 術(shù)中采用的封堵器均為美國(guó)圣猶達(dá)公司生產(chǎn)的Amplatzer PFO 封堵器。局麻下穿刺股靜脈行右心導(dǎo)管檢查后，經(jīng)血管鞘送入多功能導(dǎo)管及交叉導(dǎo)絲，后將導(dǎo)管送入左心房，并將導(dǎo)絲送至左上肺靜脈處，置入搭載Amplatzer PFO 封堵器的輸送鞘管至左心房，撤除導(dǎo)絲，釋放封堵器左房傘盤后回撤固定，釋放右房傘盤，推拉試驗(yàn)確定封堵器的位置穩(wěn)定，即刻cTTE 確定封堵器位置，確認(rèn)無分流、瓣膜影響，再完全釋放封堵器同時(shí)撤出輸送系統(tǒng)。術(shù)后均行心電圖、X線胸片及cTTE檢查評(píng)價(jià)臨床療效。術(shù)后給予低分子肝素鈣4 100 U，每12 h 1次，皮下注射，抗凝1 d，口服阿司匹林100 mg/d和硫酸氯吡格雷75 mg/d 雙聯(lián)抗血小板聚集治療3個(gè)月后繼續(xù)單服阿司匹林100 mg/d 3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察術(shù)中或術(shù)后3 d內(nèi)指標(biāo)：手術(shù)時(shí)間（穿刺成功至撤出輸送系統(tǒng)）；心包填塞、Ⅲ°房室傳導(dǎo)阻滯（Ⅲ°AVB）、殘余分流、輸血。

1.6 隨訪 所有患者于術(shù)后第1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月在門診隨訪，詢問病史，完善常規(guī)心電圖、X 線片檢查，必要時(shí)完善動(dòng)態(tài)心電圖，第1、6個(gè)月均行cTTE檢查明確有無殘余分流，1年后以電話隨訪為主。隨訪時(shí)間為終點(diǎn)事件發(fā)生或術(shù)后18個(gè)月。隨訪內(nèi)容包括：（1）嚴(yán)重殘余分流（中度及以上）。（2）主要研究終點(diǎn)事件，包括卒中、周圍血栓栓塞、死亡（不明原因）等。（3）次要研究終點(diǎn)事件，包括新發(fā)房顫、心肌梗死、PFO封堵相關(guān)的再次住院（裝置故障、附壁血栓等）、出血（消化道出血、經(jīng)期明顯延長(zhǎng)）等。（4）死亡原因。（5）生存時(shí)間。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；用Kaplan-Meier 曲線（Log-rank 法）比較2組間的無缺血事件生存率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選患者的基線特征 2組患者年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、卒中史、冠心病史、吸煙史、RoPE評(píng)分、RLS 分級(jí)、房間隔動(dòng)脈瘤（atrial septal aneurysm，ASA）等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AS 穿刺組體質(zhì)量指數(shù)（BMI）低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 PFO 封堵術(shù)手術(shù)時(shí)間及其并發(fā)癥 AS 穿刺組的手術(shù)時(shí)間（78.0 min±13.4 min）較對(duì)照組（49.2 min±11.9 min）明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.051，P＜0.01）。術(shù)中2組患者cTTE顯示封堵器形態(tài)、位置良好，即刻手術(shù)成功率為100%（51/51）。術(shù)中和術(shù)后3 d 觀察相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥，對(duì)照組Ⅲ°AVB的發(fā)生率（1/30，3.3%）與AS 穿刺組（2/21，9.5%）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.102，P＞0.05），其中AS穿刺組1例經(jīng)臨時(shí)起搏器過渡后恢復(fù)，其余2例呈一過性，后自行恢復(fù)。其他手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥（心包填塞）、殘余分流、輸血均未出現(xiàn)。

Tab.1 Comparison of basic clinical data between two groups of patients with PFO表1 2組PFO患者基本臨床資料比較

2.3 術(shù)后隨訪 術(shù)后隨訪1～18 個(gè)月，AS 穿刺組存在1例嚴(yán)重殘余分流，有效封堵率為95.2%，2組間的嚴(yán)重殘余分流、主要研究終點(diǎn)事件和次要研究終點(diǎn)事件的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。2組間無缺血事件生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

3 討論

既往認(rèn)為PFO作為結(jié)構(gòu)性心臟病中的一種常見形式并無明顯的臨床意義，正常情況下，因左房壓略高于右房壓，卵圓孔平時(shí)處于關(guān)閉狀態(tài)，不引起心房間的血液分流。但近些年研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)慢性或短暫右房壓力升高時(shí)可推開左側(cè)原發(fā)隔，引起RLS，而靜脈系統(tǒng)的各類栓子可通過PFO 進(jìn)入體循環(huán)，引起動(dòng)脈系統(tǒng)的反常栓塞［7］。在缺血性卒中患者中約30%～40%表現(xiàn)為隱匿性卒中（cryptogenic stroke，CS），其中在＜55 歲CS 患者中約有40%～50%與PFO 有關(guān)［8］。就年齡層次而言，本研究選取對(duì)象的卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，更能體現(xiàn)PFO 封堵術(shù)及2 種不同過隔方式對(duì)卒中事件的效應(yīng)，提高PFO患者的受益可能。筆者統(tǒng)計(jì)的術(shù)前卒中史，未能明確卒中的真實(shí)原因，但結(jié)合2組較高的RoPE評(píng)分（＞6分），考慮其PFO相關(guān)反常栓塞的可能性大。PFO預(yù)防性封堵術(shù)中國(guó)專家共識(shí)［7］及PFO 介入治療意大利專家共識(shí)［9］均認(rèn)為中-大量RLS 的PFO 卒中患者才能從PFO 封堵術(shù)中獲益；RESPECT 研究提示存在少到中量RLS 的PFO患者行封堵術(shù)也得到了陽性結(jié)果，但大量RLS 的患者受益更為明顯［10］。在本研究納入的患者中，以中-大量RLS和靜息狀態(tài)下RLS的PFO患者為主，也包含一小部分存在少量RLS的患者。

Fig.1 Kaplan-Meier curve of survival rate in patients with ischemic events-free events圖1 無缺血事件患者生存率的Kaplan-Meier曲線

PFO 封堵術(shù)是近年來一項(xiàng)快速發(fā)展的介入技術(shù)，而反常栓塞理論的出現(xiàn)又進(jìn)一步加速了它的發(fā)展。目前研究認(rèn)為在符合PFO封堵治療腦栓塞事件復(fù)發(fā)適應(yīng)證并除外明顯禁忌證的前提下，行PFO 封堵手術(shù)可預(yù)防CS和TIA事件的發(fā)生［7］。雖然PFO封堵術(shù)的操作過程與房間隔缺損封堵術(shù)類似，但有其特殊性，即導(dǎo)管通過卵圓孔相對(duì)困難。有人認(rèn)為經(jīng)房間隔穿刺進(jìn)行PFO封堵是常規(guī)操作失敗后一種較好的替代方法［11］，但也有一些研究并不主張房間隔穿刺通過卵圓孔［12-13］，認(rèn)為該操作會(huì)有較高的殘余分流。事實(shí)上，房間隔穿刺技術(shù)已經(jīng)是一種成熟、安全的技術(shù)，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率極低［14］。筆者觀察的結(jié)果顯示，經(jīng)房間隔穿刺途徑行PFO 封堵術(shù)與經(jīng)常規(guī)途徑行PFO封堵術(shù)在手術(shù)并發(fā)癥、術(shù)后殘余分流、心腦血管事件發(fā)生及預(yù)后方面并無明顯差異。有研究認(rèn)為封堵用的器械與療效有關(guān)，Amplatzer PFO 封堵器預(yù)防卒中復(fù)發(fā)優(yōu)于藥物治療［15］，筆者在收集病例時(shí)，選取了使用Amplatzer PFO封堵器行手術(shù)治療的患者進(jìn)行觀察，排除了器械帶來的不良效應(yīng)，結(jié)果顯示2組次要研究終點(diǎn)事件發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于本研究觀察的例數(shù)較少，增大樣本量是否會(huì)突出這些不良事件，需要進(jìn)一步收集更多的相關(guān)病例進(jìn)行驗(yàn)證。

Tab.2 Comparison of clinical data in postoperative follow-up between two groups表2 術(shù)后隨訪臨床資料比較

有學(xué)者認(rèn)為PFO 引起反常栓塞僅是CS 的發(fā)生機(jī)制之一，但其他機(jī)制如ASA、房顫、心房心肌病、高凝狀態(tài)等也可能引起血栓并發(fā)CS［13］，在筆者的術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)也有卒中等不良事件的發(fā)生，亦有可能與上述引起血栓的高危因素有關(guān)。在這種情況下PFO封堵術(shù)可能效果欠佳，甚至無效。

綜上所述，經(jīng)房間隔穿刺途徑與經(jīng)常規(guī)途徑行PFO 封堵術(shù)的臨床療效、并發(fā)癥和無缺血事件的生存率之間比較無明顯差異，筆者認(rèn)為，高RoPE 評(píng)分的PFO 患者使用Amplatzer 封堵器經(jīng)卵圓孔途徑行封堵術(shù)失敗后，在征得患者及家屬同意的前提下，可考慮改行經(jīng)房間隔穿刺途徑完成手術(shù)，將其作為PFO封堵術(shù)常規(guī)操作失敗的替代方法之一。